[发明专利]含环孢菌素的新型药物组合物

说明书

本发明涉及一种新的含有环孢菌素作为活性成分的均匀的、不含醇、低粘度、清亮透明的药物组合物。该新的组合物特征在于当该药物配制在溶液化的体系中时，具有增加的生物利用率，并且还适宜于简便的工业性生产。

环孢菌素包括一类结构特殊、环状的多N-甲基化的十一肽，通常具有药物学活性，尤其是免疫抑制、抗炎症和/或抗寄生物的活性。分离的第一个环孢菌素为天然产生的真菌代谢物Ciclosporin或Cyclosporine，也称为环孢菌素A，并可购买到几种品牌。Ciclosporin为式A所示的环孢菌素。

                  (A)其中-MeBmt-代表式B的N-甲基-(4R)-4-丁-2E-烯-1-基-4-甲基-(L)-苏氨酰残基

其中-x-y-为-CH＝CH-(反式)。

目前对于Ciclosporin的临床研究的主要领域是作为免疫抑制剂，尤其是涉及其在器官移植受体中的应用，如心脏、肺、联合心肺、肝脏、肾脏、胰腺、骨髓、皮肤和角膜移植中，特别是同种异基因的器官移植。在这个领域中，Ciclosporin在其应用中已取得了显著成功。

同时，Ciclosporin在各种自动免疫疾病以及炎症疾病中的适用范围是广泛的，尤其是病因包括自动免疫成分，如关节炎(如类风湿关节炎，关节炎慢性进育蚜和关节炎变形)的炎症疾病和类风湿疾病，并且其体外，动物模型和临床试验的报导和结果在文献中被广泛报导。已被建议或使用Ciclosporin治疗的特殊的自动免疫疾病包括自动免疫血液病(包括如自身免疫性溶血性贫血，再生障碍性贫血，纯红细胞性贫血和自发性血小板减少症)，系统性红斑狼疮，多软骨炎，硬皮病，Wegener肉芽肿病，皮肤肌炎，慢性进行性肝炎，重症肌无力，牛皮癣，史蒂文斯-约翰逊综合症，自发性口炎性腹泻，自动免疫炎症性肠疾病(包括如溃疡性结肠炎和节段性回肠炎)，内分泌性眼病，格雷夫斯病，肉样瘤病，多发性硬化，原发性胆汁性肝硬变，青年性糖尿病(I型糖尿病)，眼色素层炎(前部和后部)，干性角膜结膜炎，春天性角膜结膜炎，间质性肺纤维化，关节病性牛皮癣和肾小球性肾炎(具有和不具有肾病变综合症，如包括自发性肾病变综合症或最小变化肾病)。

研究的其它领域是作为抗寄生物剂的潜在的适用性，尤其是作为抗原生动物剂，建议的可能的应用包括治疗疟疾，球虫病和血吸虫病，并且最近用作逆转或消除肿瘤中的抗肿瘤剂抗性的药物等。

业已公开了对各种天然产生和半合成环孢菌素的详细描述，它们的分类，命名等〔参见Traber等1，Helv.Chim.Acta.60，1247-1255(1977)〕；Traber等2，Helv，Chim.Acta.(65no.162，1655-1667(1982)；Kobel等，欧洲实用微生物和生物技术杂志14(Europ.J.Applied Microbiology and Biotechnology)，273-240(1982)；和von Wart-burg等，变态反应进展(Progress inAllergh)，38，28-45(1986)〕。美国专利号4,108,985，4,210,581和4,220,641；欧洲专利公开号0034567和0056782；国际专利公开号WO 86/02080；Wenger 1，Transp.Proc.15，Suppl.1；2230(1983)；Wenger 2，Angew.Chem.Int.Ed.24，77(1985)和Wenger3，有机天然产物化学进展(Progress in chemistry of OrganicNatural Products)50，123(1986)。在所用环孢菌素中，环孢素菌A(也称为Ciclosporin或Cyclosporine)在器官移植及自动免疫疾病治疗领域中已建立起它的用途。

目前虽然环孢素菌在可获得的所有免疫抑制剂中被最广泛地使用，它仍具有低生物利用率的严重缺陷。

最近在市场上出现的口服剂型，即采用乙醇，橄榄油作载体介质，结合采用Labrafill作为表面活性剂的剂型(美国专利号4,388,307)为具有使人不愉快的草药味道的剂型。使用这些剂型的生物利用率水平低且显示出大的个体内和个体间的差异。这些剂型提供约30％的平均绝对生物利用率。报道的个体间的生物利用率的差异变化为：对于一些病人为百分之几至对于其它病人为90％或更高。最近还观察到个体随时间的生物利用率的明显变化。

须将血液中的环孢菌素水平保持在一个特定的范围内以实现有效的治疗，所需范围根据病人的临床状况而变化。