[发明专利]新的哌嗪和哌啶化合物

说明书

本发明涉及一类具有药理特性的新的哌嗪和哌啶化合物。

已发现式(a)的化合物及其盐具有令人感兴趣的药理特性其中-A表示一有5-7个环上原子的杂环基，其中存在1-3个选自O、N和S中的杂原子，-R₁是氢或氟，-R₂是C_1-4-烷基、C_1-4-烷氧基或-氧基，而p为0、1或2，-Z是指碳或氮，点线当Z是氮时为单键，而当Z是碳时为单或双键，-R₃和R₄独立地为氢或C_1-4-烷基，-n值为1或2，-R₅是相对于亚甲基桥在间位取代有一基团Y的2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，并选择性地取代有(R₆)_q，-Y是苯基、呋喃基或噻吩基，这些基团可取代有1-3个选自羟基、卤素、CF₃、C_1-4-烷氧基、C_1-4-烷基、氰基、氨基羰基、单-或二-C_1-4-烷基氨基羰基基团中的取代基，-R₆是卤素、羟基、C_1-4-烷氧基或C_1-4-烷基，而q为0、1、2或3。

根据本发明优选的化合物是式(a)的化合物及其盐，其中A连同苯基表示一式b、c、d、e、f或g的基团，n为1，R₁和(R₂)_p、R₃、R₄、R₅、(R₆)_q、Y和Z具有上面所述意义。

尤其优选式(a)化合物及其盐，其中A连同苯基表示一式(c)或(d)的基团，R₅具有上面的意义，而Y是苯基，其可被如上所述取代，而其中R₂具有上述意义，p＝0或1，n为1，R₃和R₄是氢，R₆是羟基、甲氧基或卤素，q为0或1，Z是氮。

特别优选具有式(a)的化合物及其盐，其中A连同苯基表示式(d)的基团，R₁、(R₂)_p、R₃和R₄是氢，n为1，Z是氮，而R₅是基团5-(4-氟苯基)-吡啶-3-基。

从EP 0650964中已知下式化合物其中R₀是C_1-4-烷基，此化合物可在苯基和/或杂环基和/或哌嗪基上被取代，其通过结合到5-HT受体上作用于中枢神经系统。特别地，这些化合物结合到5-HT-受体亚型上，即5-HT_1A与5-HT_1D受体。

令人惊奇地，现已发现根据本发明的化合物表示出对多巴胺D₂受体(pKi范围7-9.5)和多巴胺D₄受体(pKi范围6.5-9.5)的亲合性，对上述两种受体的某一种并没有明显的优先选择性。而且，根据本发明的化合物表现出对5-羟色胺5-HT_1A受体(pKi范围7-9.5)的亲合性。这种对多巴胺-与5-羟色胺受体亲合性的联合对于治疗精神分裂症与其它精神疾病是有用的，并且可能能够更彻底地治疗所有的疾病症状(例如阳性症状、阴性症状和认识缺陷)。

化合物作为部分激动剂或者作为拮抗剂在多巴胺D₂-、D₃-和D₄-受体上表现出不同的活性。某些化合物在多巴胺受体上表现出激动剂样作用，然而它们强烈地拮抗阿扑吗啡诱导的小鼠的爬行行为(ED₅₀值＜1mg/kg，口服)。化合物作为5-HT_1A受体激动剂表现出不同的活性并且导致不同强度的5-羟色胺行为综合症的情况。