[发明专利]含苯并二氢吡喃衍生物的眼药水

说明书

本发明涉及含有示于下式的(2S,4S)-6-氟-2’,5’-二氧代螺[苯并二氢吡喃-4,4’-咪唑烷]-2-甲酰胺作为活性成分的一种眼药水，用于治疗糖尿病型角膜病等。

日本专利公告第72227/1991号报道(2S,4S)-6-氟-2’,5’-二氧代螺[苯并二氢吡喃-4,4’-咪唑烷]-2-甲酰胺作为用于治疗糖尿病并发症的药物，以及制备这种化合物的方法。这种化合物在眼药水中的应用(日本公开专利申请第271291/1991号)和作为治疗糖尿病型角膜病等的制剂中的应用(日本公开专利申请第231549/1996号)也报道过。

要将一种药物用于眼药水，有各种问题例如药物溶解性、制成后眼药水的稳定性等必须研究。要研究的最重要的问题是确定该药物是否能够有效地渗透进入眼内以便发挥其所要求的药物效果。之所以研究和开发眼药水不容易的原因在于，对于每一种药物必须找出最合适的配方，因为每一种作为有效成分的药物都有不同的性质。如上所述，已有若干关于(2S,4S)-6-氟-2’,5’-二氧代螺[苯并二氢吡喃-4,4’-咪唑烷]-2-甲酰胺眼药水的报道，它是一种作为治疗糖尿病型角膜病的药剂的有用的化合物，但是这些眼药水就其眼渗透作用而言仍不尽人意。

作为提高(2S,4S)-6-氟-2’,5’-二氧代螺[苯并二氢吡喃-4,4’-咪唑烷]-2-甲酰胺(下文称之为本发明的化合物)眼渗透作用的精细研究的结果，本发明人发现，通过使眼药水具有低的渗透压，即渗透压比小于1，然后再使其粘度增大，即粘度大于1厘泊(cP)，能够获得目的物眼药水。

眼药水的渗透压受本发明的化合物的量和药水中添加剂的量的影响。在本发明里，通过控制影响渗透压比的那些物质的量将渗透压比调整到小于1。具体地说，调整渗透压比主要是通过控制作为渗透压调节剂的添加剂的量进行。这种渗透压调节剂的例子有多元醇，例如甘露糖醇和甘油，盐，例如氯化钠和氯化钾。这些渗透压调节剂可以单独使用或混合使用。

粘度的调整按下述进行。水的粘度是约0.9cP(25℃)，如果在眼药水中不使用粘度增加剂，其粘度通常是1cP或稍低。在本发明中，通过加入粘度增加剂将粘度调整到大于1cP。这种粘度增加剂可以是任何能用于眼药水的粘度增加剂，没有特别的限制。优选使用纤维素聚合物。这类纤维素聚合物的例子有，羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素，等，其中特别优选羟丙基甲基纤维素(HPMC)。这些粘度增加剂可以单独使用或混合使用。

本发明的实质在于通过降低眼药水的渗透压比和同时通过增加粘度提高作为有效成分的本发明的化合物的眼渗透作用。如在下文描述的本发明的化合物的眼渗透作用测试中明显看出的那样，由于渗透压比的降低提高了眼渗透作用，并且由于粘度的增大提高了眼渗透作用。然而渗透压比的降低引起滴注眼药水时刺激增加，而粘度增大引起滴注眼药水时视线模糊增加。滴注眼药水时刺激和视线模糊根据用药者而不同，这使确定最佳条件变得困难。不过通过适当地调整渗透压比和粘度，能够得到刺激较少、视线模糊较小和对连续用药抗力较小的眼药水。

从在滴注眼药水时的这种眼渗透作用和刺激以及视线模糊的通盘考虑，可以抉择出渗透压比和粘度的优选范围。

具体地说，本发明中适用的渗透压比的范围是0.1～0.9，优选0.3～0.6，更优选0.4～0.5。由于渗透压也受其它添加剂的影响，考虑到这些添加剂的量，可以适当地调节渗透压调节剂的量，从而将渗透压比调节到要求的水平。

具体地说，本发明中的眼药水的适用粘度大于1cP，优选在2～50cP的范围，更优选在5～25cP的范围。在例如使用HPMC(“60SH4000”，Shin-Estsu Chemical Industry Co.,Ltd.)作为粘度增加剂的情形中，用于将粘度调节至2～50cP范围的量是0.05～0.75％(重量)，而用于将粘度调节至5～25cP的更优选的范围的量是0.1～0.55％(重量)。在本发明中的粘度是指在25℃用旋转粘度计测定的粘度。

尽管在本发明的眼药水中本发明的化合物的含量可以根据待治疗的不适和症状适当地选定，不过考虑到本发明的化合物的溶解度，含量为0.01～0.3％(重量)，优选0.05～0.2％(重量)。