[发明专利]萘并噁嗪衍生物、其制备方法及含有它们的药物组合物

说明书

本发明涉及新的双取代的反式3，4，4a，5，6，10b-六氢化-2H-萘[1，2-b]-1，4-噁嗪、其制备方法以及含有它们的药物组合物。

特别是涉及外消旋形式或其旋光异构体形式的式I化合物及其与药学上可接受的酸的加成盐。反式其中：  A代表：

直链或支链(C₁-C₁₀)烷基、(C₃-C₁₀)链烯基或(C₃-C₁₀)炔基，它们可选择性地被一个或多个含3-8个碳原子的环烷基取代，或被选自苯基、噻吩基和吡啶基的芳基取代，这些芳基各自可选择性地被一个或多个选自卤原子、羟基、烷基和烷氧基(它们各自含1-6个碳原子且为直链或支链的)的取代基取代；  E代表：-CN，或其中：  R₁和R₂可以相同或不同，分别代表氢原子或上述A所代表的基团，  R₃代表氢原子或者含1-5个碳原子的直链或支链烷基。

式I化合物可用作体内外有效的多巴胺能配位体。

由于多巴胺能化合物对精神疾病和外周性心血管疾病的有益作用，所以它们在治疗上被广泛使用。

现已克隆和表征了五种多巴胺能受体亚型(D₁-D₅)。目前，大多数药物是通过作用于D₂亚型的方式或者作为阻断剂(或拮抗剂)或者用作激活剂(或兴奋剂)作用于多巴胺能系统。这些药物有许多副作用：迟发的运动障碍，高催乳素血症，前一疾病下的闭经以及后一疾病下的心血管和运动原性反应。

与D₂受体不同，D₃受体在黑质纹状核和乳食性(lactotrophic)细胞中的浓度非常低。另一方面，与D₂受体相同，D₃受体的浓度在边缘系统中非常显著。存在于这两种受体亚型位置的显著差别促使研究得到新的药物，这种药物优先作用于D₃亚型，并且会使与上述D₂亚型有关的副作用最小化或不存在这些副作用。

目前仅很少产品声称是这种作用机制。

现有技术记载了氨基1，2，3，4-四氢化萘的三环化合物(参见美国专利5,486,611号的说明书)，但这些化合物优先作用于5-羟色胺能系统，确切地说是作用于5HT_1A受体亚型。在结构和作用的专一性方面，本发明化合物与这些化合物不同。

对本发明化合物的体外研究(与克隆的人D₂和D₃受体结合)证明这些化合物优先用作D₃受体的配位体，对D₂受体的亲和性很小。

从降低已存在的副作用角度考虑，这种特性使得本发明化合物尤其有价值。

体内几项实验已证实了这些药物在治疗许多中枢神经系统疾病方面的作用机制(记录大鼠腹侧大脑脚盖区的细胞外单元的电活性)及其使用价值。

尤其是已证实本发明化合物在大鼠的超声发音实验，被迫游泳实验以及6-OH-DPAT损伤性大鼠的“旋转”实验方面的活性。

所得的结果表明本发明产品可用于治疗焦虑症，抑郁症，攻击行为，帕金森病和精神分裂症。

本发明还涉及制备式I化合物的方法，其特征是：将式II的反式化合物在吡啶存在下与三氟甲磺酸酐反应得到式III的反式化合物：其中A如前面所述，其中A如前面所述，并将式III化合物在高温下在二甲基甲酰胺中与氰化锌和四(三苯膦)钯(O)反应得到式Ia的反式化合物：其中A如前面所述，或者在Heck反应条件下与正丁基乙烯基醚反应得到式Ib的反式化合物：其中A如前面所述，并且，任选地将前面所得的式Ia化合物用盐酸和醋酸的混合物进行回流处理得到式Ic的反式化合物：其中A如前面所述，任选化合物Ic在盐酸存在下用式IV化合物处理得到式Id的反式化合物：