[发明专利]蛋氨酸铬的制备及其组合物降糖胰康片(胶囊)系列

说明书

蛋氨酸铬的制备及其组合物降糖胰康片(胶囊)[简称降糖胰康片(胶囊)]系列，是将具有胰岛素加强剂和胰腺功能康复剂作用的蛋氨酸铬与临床疗效确切的糖尿病口服降糖药配伍组合成片剂或胶囊，涉及蛋氨酸铬的制备技术及药代动力学、配伍等临床药理学和药物制剂技术。本发明属于新药开发技术领域。

目前，虽然有许多治疗非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM,Ⅱ型)的药物，但无一种是理想的药物；而胰岛素依赖型糖尿病(IDDM,Ⅰ型)，虽然有胰岛素，但由于使用方法的局限性，长期注射给药给患者带来了痛苦和不便。因此，在发掘新的治疗糖尿病药物的同时，将现有的临床疗效确切的药物经优化、配伍、组合成一个整体片剂或胶囊，使具有不同作用模式和不同作用部位的降糖药物组合成具有互补作用和协同作用，对糖尿病尚不太清楚的多种病因进行多元药物治疗，满足临床和广大患者实施联合用药治疗的需要和要求。

本发明的目的是：

第一个目的是，研制成具有胰腺靶向性的蛋氨酸铬配位化合物，作为胰岛素的加强剂和胰腺功能的康复剂，针对糖尿病相应的病因进行治疗；

第二个目的是，将具有促进胰岛素分泌、改善胰岛素作用、减缓碳水化合物吸收、促进胰岛功能恢复的药物组合成整体片剂或胶囊，实现糖尿病治疗的联合用药，发挥药物的互补和协同作用，增强药物疗效；

第三个目的是，对众多的药物进行优化、配伍、组合达到减少或避免药物的副作用，提高用药的安全性；

第四个目的是，降糖胰康片(胶囊)不仅为临床联合用药和进行多种病因的多元治疗提供了新的方案，而且节省了用药量和制造费用，降低了费/效比，具有明显的经济效益；

第五个目的是，根据实验研究和临床观察，发明人提出糖尿病发病原因之一是自由基损伤胰腺组织导致胰岛功能异常的糖尿病病因学说，研制成具有促进胰腺康复作用和胰岛素加强作用的蛋氨酸铬配位化合物进行针对性治疗；

第六个目的是，以口服胰岛素代替临床胰岛素注射剂，减轻病人用药的痛苦和不便；

第七个追求目的是，为正在研制的治疗糖尿病新药和降糖专利药的联合、配伍提供新的前景设计方案；

下面对发明进行详细叙述。

一、蛋氨酸铬的制备

蛋氨酸铬是由三价铬〔Cr(Ⅲ)〕与蛋氨酸化学合成的配位化合物。其主要生物功能表现为糖尿病的胰岛素加强剂和胰腺功能的康复剂，是发明人提出的“糖尿病病因之一是自由基损伤胰腺组织导致胰岛功能异常”学说的针对性治疗药物，具有双向调整血糖和预防Ⅱ型糖尿病发生的作用，可望成为糖尿病的标准治疗药物之一。

(一)三价铬〔Cr(Ⅲ)〕

1．三价铬〔Cr(Ⅲ)〕的性质：

铬是一种具有多种原子价的元素，Cr(Ⅲ)是人体内必需的生命金属微量元素，在正常的糖代谢和脂代谢中具有重要作用，还具有增强对自由基的清除及抑制自由基产生的作用。Cr(Ⅲ)是最稳定的一种形式，人体内的铬基本是Cr(Ⅲ)的配位化合物。Cr(Ⅲ)的配位化合物的生物配价键是铬在生理pH条件下溶解、吸收、发挥生理功能的先决条件。Cr(Ⅲ)形成配位化合物的能力很强，主要是形成六配位的化合物，其单核配位化合物的空间构型为八面体，Cr(Ⅲ)离子提供6个空轨道，形成6个d²sp³杂化轨道。在生物体内，铬能起作用是由于它能与较弱的有机配体或无机配体形成易溶解的配合物，蛋氨酸作为配体在生理条件下，能抑制Cr(Ⅲ)的羟桥合作用，能预防甚至逆转羟桥合作用，保持Cr(Ⅲ)的生物学活性。

2．体内三价铬〔Cr(Ⅲ)〕的含量与分布：

人体内的铬主要浓集在肝、脾、软组织和骨里，很难进入胰腺，胰岛素依赖型糖尿病(IDDM,Ⅰ型)和非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM,Ⅱ型)病人胰腺和肝组织中的铬含量都低于健康人。但是，一般铬的化合物都不影响铬在人体内的分布，Cr(Ⅲ)主要束缚在肝、脾和肾内。因此，靶向性给胰脏供铬是防治糖尿病的一个重要课题。

3．Cr(Ⅲ)的生物化学功能：

铬是动物和人体必需的生命金属微量元素，是一系列酶和蛋白的活性中心的组成部分，其生物化学功能主要是作为胰岛素的加强剂和胰腺功能的康复剂。在与胰岛素相关的作用方面，例如从葡萄糖摄入量、葡萄糖氧化到二氧化碳和葡萄糖转化到脂肪等，铬加强胰岛素作用。对胰岛素而言，并不是作为它的取代物，而是体内铬与蛋白质、核酸及各种低分子的配体结合，参与机体的糖和脂肪代谢；在与自由基相关的作用方面，已观察到铬的生物效应，Cr(Ⅲ)不仅具有增强对自由基的清除作用，而且还有抑制自由基产生的作用，对Cr(Ⅲ)的生物化学功能有了新的认识和发现。