[发明专利]新的香豆素羟基和多羟基衍生物,其制备和其抗病毒作用

说明书

在发现具有抵抗引起AIDS疾病的HIV-1和HIV-2病毒作用的新的化合物的领域的研究中，一些4-羟基香豆素的衍生物，例如phenoprocoumon，有显著疗效(H.I.Skulnick等人，J.Med.Chem.40(1997)1149)。本发明强有力地推动进一步研究新的羟基香豆素衍生物，导致具有活性IC₅₀＝1.5μM的3，3’，3”，3-(1，4-(二亚甲基苯基)四[4-羟基香豆素]的合成，H.Zhao等人，(药物化学杂志40(1997)242)。

特别应该指出的是这些羟基香豆素衍生物可以作为HIV-1蛋白酶和整合酶的口服非肽抑制剂，并且上述一些衍生物已经达到临床试验的第一和第二阶段。

在他们早先经验的基础上，本发明人已经制备出一系列新的香豆素的羟基和多羟基衍生物，以便找出具有抗HIV-1和HIV-2病毒特殊作用的更有疗效的制剂。

本发明涉及稠合了二醛或醛酸的通式I、II、III和IV的香豆素的新的羟基和多羟基衍生物：式中

R¹＝R²＝4-羟基香豆素；

R¹＝R²＝4，7-二羟基香豆素；

R¹＝R²＝4，5，7-三羟基香豆素；

R¹＝4-羟基香豆素，R²＝-CH(OH)CH₃。

本发明的目的也提供制备稠合了二醛或醛酸的香豆素的羟基和多羟基衍生物的方法，及其抗病毒作用。

本发明的新的稠合了二醛或醛酸的通式I、II、III和IV的香豆素的羟基和多羟基衍生物由是通式V的羟基-和多羟基香豆素起始：式中

R¹＝OH，R²＝R³＝H；

R¹＝R³＝OH，R²＝H；

R¹＝R²＝R³＝OH，

通过在乙醇或冰醋酸中与式VI、VII、VIII和IX的二醛或醛酸进行缩合反应制备的：

本发明的新的香豆素二羟基和多羟基衍生物表现出抗HIV-1病毒的作用。

本发明通过以下的实施例具体说明，这些实施例绝非限制本发明的范围。

实施例1

3，3’，3”，3亚乙基四个[4-羟基香豆素]

将4-羟基香豆素(10.00g；61.7mmol)溶于冰醋酸(70.0ml)中，并往这种溶液里加入30％乙二醛水溶液(2.75ml；17.0mmol)。将反应混合物在沸点温度加热5小时。在冷却时得到黄色沉淀(7.21g；70％)，将它从冰醋酸中再结晶。M.p.298～300℃。

分析：

计算值(C₃₈H₂₂O₁₂)：C＝68.06；H＝3.31。

实际值；           C＝68.33；H＝3.12。

FABMS：m/z：671(M⁺)

IR(KBr)：v/cm^-1：3447(br)；1719；1637；1607；761。

实施例2

3，4’-二(4-羟基香豆素)-己烷-2，5-二醇

将4-羟基香豆素(10.00g；61.7mmol)溶于96％乙醇(50.0ml)中，并往这种溶液里加入30％乙二醛水溶液(2.75ml；17.0mmol)。将反应混合物在沸点温度加热15分钟。得到的白色沉淀真空过滤并用96％热乙醇(6.05g；58％)洗涤几次。M.p.309～310℃。

分析：

计算值(C₂₄H₂₂O₈)：C＝65.75；H＝5.06。

实际值；          C＝65.64；H＝5.04。

FABMS：m/z：439(M⁺)

IR(KBr)：v/cm^-1：3389(br)；2981；1721；1669；1640；1236；761。

实施例3