[发明专利]苯并吡喃衍生物及其盐以及含有它们的药物

说明书

本发明涉及新的苯并吡喃衍生物及其盐，特别是对于形成进行性糖化作用(glycation)终产物(AGE)具有抑制活性，并且用作预防和治疗各种成年人疾病，特别是糖尿病综合症之药物的苯并吡喃衍生物及其盐，本发明还涉及含有上述化合物作为有效成份的药物。

糖尿病也趋向于以高发病率发展为一种或多种糖尿病综合症，如心血管病，结核病，失明和/或神经痛，虽然其发病机理目前还不清楚，但是近年来因为高血葡萄糖引起的代谢障碍人们对多羟基化合物途经和糖化作用亢进这两方面的异常，引起了极大的注意。而且以下事实变得更明显，即氨基化合物和还原糖之间的反应(该反应在食品化学领域是公知的)，也就是美拉德(Maillard)反应在活体内进行，会出人意料地使很广范围内各种生物蛋白糖基化，并且和成年人的疾病如糖尿病及衰老有着十分密切的联系。可以确信这就导致了活体内的美拉德反应中通过复杂的分子间重建逐渐形成进行性糖化作用最终产物(AGE)。AGE在体内的积累会降低个别蛋白质的固有功能，因此认为这种功能下降是引起疾病的原因之一，例如糖尿病综合症，动脉硬化及与衰老有关的疾病如视网膜病，结核病，心血管病，神精机能病和白内障。

在糖尿病样连续高血糖葡萄条件下或由于衰老，许多生物蛋白会受到糖化作用。这种生物蛋白，特别是更新慢的生物蛋白，例如胶原蛋白及不能进行任何更新的游离晶状体等被证明会遭受后期美拉德反应。

作为对成年人疾病，特别是糖尿病综合症的治疗方法，据说提出了通过对活体内美拉德反应予以关注来治疗。日本公开专利(KoKai)9-40626和9-59233报道了一些化合物，但还未推入市场，只有氨基胍类化合物处于临床试验阶段。

本发明的目的是提供一类化合物，它能很强地抑制AGE的形成，并且能预防和治疗各种成年人的疾病，特别是糖尿病综合症。

按照上述观点，本发明人合成了各种化合物，并且对其AGE形成抑制活性进行了精心研究。结果发现，以下述通式(Ⅰ)表示的苯并吡喃衍生物对于AGE的形成具有极好的抑制活性，并且可以用作预防和治疗成年人疾病，特别是糖尿病综合症的药物，从而完成了本发明。

因此本发明提供以下式(Ⅰ)表示的苯并吡喃衍生物及其盐，其中m个R¹可以相同或不同，每个独立地表示卤原子或烷基，烷氧基，卤代烷基，羟基，氨基，氨基烷基，硝基，氰基，氨基甲酰基，酰基，烷氧羰基，羧基，烷氧羰基烷氧基，羟基烷氧基，苄氧基，磺酰氨基，或者取代或未取代的苯基；R²表示氢原子或烷基；R³表示取代或未取代的苯基，萘基或杂环基；m表示0-4的整数。本发明还提供含有该苯并吡喃或其盐作为有效成份的药物。

因为本发明的苯并吡喃衍生物或其盐对于形成进行性糖化作用终产物(AGE)显示出优异的抑制活性，所以它可以具体用作预防和治疗各种成年人疾病，尤其是糖尿病综合症的药物。

在本发明的苯并吡喃衍生物(1)中，式(1)中以R¹和R²表示的烷基优选1-6个碳原子的烷基，例如直链或支链的C_1-6烷基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，正己基或异己基。作为以R¹表示的烷氧基，优选有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，异戊氧基，正己氧基和异己氧基。卤原子是氟，氯，溴和碘。卤代烷基的实例包括有1-6个碳原子的，被一个或多个上述卤原子取代的直链或支链烷基。作为酰基，优选C_1-6链烷酰基和C_7-11芳酰基，具体的实例包括甲酰基，乙酰基，丙酰基，正丁酰基，异丁酰基，正戊酰基，异戊酰基，新戊酰基，苄酰基和萘甲酰基。在氨烷基，烷氧羰基，烷氧羰基烷氧基和羟烷氧基中的烷基和烷氧基的实例包括上述提到的烷基和烷氧基，其中优选甲基，乙基，甲氧基和乙氧基。苯基的一个或多个取代基的实例包括卤原子和烷基，烷氧基，卤代烷氧基，羟基，氨基，氨烷基，硝基，氰基，氨基甲酰基，酰基，烷氧羰基，羧基，烷氧羰基烷氧基，羟基烷氧基，苄氧基和磺酰氨基。R¹优选甲氧基，羟基，甲氧羰基甲氧基或2-羟基乙氧基等。此外，R²优选氢原子或甲基。

以R³表示的杂环基的实例包括单环杂环基如吡啶基嘧啶基和哌嗪基和双环杂环基如喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基及喹喔啉基。