[发明专利]一种β-胸苷的制备方法

说明书

本发明涉及医药中间体领域，特别是一种β-胸苷的制备方法。

β-胸苷(β-Thymidine)，又称脱氧胸苷(Deoxythymidine，dT)，是治疗艾滋病(AIDS)药物齐多夫定(Zidovudine)的主要原料。现有技术中，使用化学全合成方法有：Reese CB.(J Chem Soc Chem Commum 16(1983)，877)叙述了2-脱氧尿苷(dU)与甲醛和胺进行Mannich反应后与取代苯硫酚缩合，经活性镍还原脱硫制备dT，本方法中原料来源困难，收率很低，而且糖苷形成缺乏立体专一性；Muraoka M，et al.(Chem Pharm Bull 2(1970)，261)叙述了胸腺嘧啶(Thymine，Thy)汞盐与取代核糖缩合或Thy与取代核糖在汞盐催化下缩合，但环境污染严重，反应同样缺乏立体专一性；Czerrockis S，et al.(Eur Pat427，587)叙述了采用路易斯酸作催化剂，由被保护的Thy与1-位卤代的D-脱氧核糖缩合，或与1-位卤代的D-核糖缩合后再进行2-位脱氧制备dT，本方法同样是产物缺乏立体专一性，在生成β-异构体的同时亦生成一定量的α-异构体，造成分离工艺复杂，原料利用率低，生产成本大大提高。

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一条适于工业化的简便、经济、合理的制备单一β-胸苷的方法。

本发明采用五步化学反应来制备β-胸苷，其反应路线为：具体步骤为：

1.经保护的胸腺嘧啶或不经保护的胸腺嘧啶(Thy，II)和α，β-四乙酰-D-核糖(III)在催化剂的作用下经缩合反应制备5-甲基-2′，3′，5′-O-三乙酰基-β-D-核糖尿苷(IV)。化合物(II)可由硅甲基化保护，硅甲基化保护反应试剂选自六甲基二硅烷胺或三甲基卤硅烷，硅甲基化保护催化剂选自无机铵盐如硫酸铵、硫酸氢铵、碳酸铵、碳酸氢铵、氯化铵等，用量为化合物(II)的1％～5％，最好用量为1％～2％，硅甲基化保护反应温度为80℃～150℃，最好反应温度为100℃～120℃，硅甲基化保护反应时间为0.5～5小时，最好反应时间为1～2.5小时，保护后的化合物(II)不经精制直接用于缩合反应；化合物(II)和α，β-四乙酰-D-核糖(III)直接进行缩合反应。化合物(III)的α，β-异构体的比例组成没有特别的限定。缩合反应催化剂选自卤代锡、卤代钛、卤代铝等路易斯酸，以计算量投料。缩合反应溶剂选自C₁～C₆单卤或多卤烷烃、芳烃、乙氰、二氧六环、DMF等，可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂，其组成比例没有特别规定。缩合反应温度-10℃～100℃，最好反应温度0℃～30℃。缩合反应是立体专一性的，β-异构体的含量≥99％。缩合反应产物不经精制直接用于下一步皂化反应。

2.由化合物(IV)经皂化反应脱乙酰基制备5-甲基-β-尿苷(V)。皂化反应试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾等无机碱或甲醇钠、乙醇钠等C₁～C₄低级醇钠或C₁～C₄氨醇、氨水等。皂化反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等C₁～C₄低级脂肪醇或水，可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂，其组成比例没有特别规定。皂化反应温度-10℃～100℃，最好反应温度0℃～30℃。皂化反应时间为10～30小时，最好15～20小时。化合物(V)的精制采用水或C₁～C₄脂肪醇单一或按任一比例混合溶剂低温重结晶精制，优选水作为重结晶精制溶剂。