[发明专利]1－环丙基－6－氟－7－(3－甲基哌嗪－1－基)－8－甲氧基－1,4－二氢－4－氧代喹啉－3－羧酸及其盐和它们的制备方法

说明书

本发明涉及化学合成药物，具体涉及一种具有抗菌作用的1-环丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸及其盐与它们的制备方法。

喹诺酮类抗生素已广泛用于临床，近些年有文献报道8位甲氧基氟喹喏酮化合物具有较强的抗菌作用和较低的光毒性，如1-环丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸在体外对革兰氏阳性菌和厌氧菌的作用相当于司氟少星、托舒沙星，对阳性菌的作用相当于司氟沙星，见Antimicrob AgenisChemother 1994，38：594。并报道它在小鼠保护性试验中，对肺炎杆菌或绿脓杆菌的作用是环丙沙星或氧氟沙星的2～4倍，见Antimicrob Agents Chemother 1992，36：2108。但是该化合物的水溶性小，制备方法也比较复杂。

本发明的目的在于克服上述缺点，设计溶解度大的产品并改进制备方法。

本发明公开了具有下列通式的1-环丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的有机酸或无机酸盐。

式中，n为1或1/2，HA为有机酸或无机酸。

上述有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸或对甲基苯磺酸等；无机酸为盐酸、溴氢酸、硫酸或磷酸。

本发明的部份化合物的物理常数和水溶度见表1所示。

本发明的部份化合物的核磁共振数据见表2所示。

表1.1-环丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸有机酸或无机酸盐的物理常数及其水溶度

No  HA    分子式  mp(℃)    元    素    分    析  (％)  水溶度(g/100ml)    C    H    N    F Cl，Br或S计算测定计算  测定计算测定计算测定计算测定  1  / C₁₉H₂₂FN₃O₄·H₂O  180～2 58.02  57.85 6.11  5.85 10.69  10.64 4.83  4.81    0.156  2  HCl C₁₉H₂₂FN₃O₄·HCl  242～4 55.41  54.94 5.59  5.61 10.21  9.76 4.62  4.9  8.63  9.08    2.4  3  HBr     C₁₉H₂₂FN₃O₄·HBrH₂O  236～40 48.10  48.34 5.27  5.04 8.86  8.81 /  /  16.88  17.10    1.3  4  硫酸 C₁₉H₂₂FN₃O₄·H₂SO₄  216～20 48.20  48.39 5.07  5.32 8.88  8.38 4.02  4.22  6.77  6.55    0.312  5  磷酸 C₁₉H₂₂FN₃O₄·H₃PO₄·1/2H₂O  244～6 47.30  47.19 5.39  5.45 8.71  8.33 /  /  /  /    1.4  6  甲酸 C₁₉H₂₂FN₃O₄·CH₂O₂·H₂O  187～8 54.67  54.73 5.92  5.52 9.57  9.33 /  /  /  /    19.6  7  乙酸 C₁₉H₂₂FN₃O₄·C₂H₄O₂  175～6 57.93  57.48 5.98  6.01 9.66  9.66 /  /  /  /    ＞37.8  8  丙酸 C₁₉H₂₂FN₃O₄·C₃H₆O₂ 1/2H₂O  154～8 57.63  57.13 6.38  6.29 9.17  8.94 /  /  /  /    0.412  9  甲磺酸 C₁₉H₂₂FN₃O₄·CH₄SO₃H₂O  251～3 49.08  48.78 5.73  5.66 8.59  8.83 3.89  4.09  6.54  6.69    19.4  10  对甲苯  磺酸 C₁₉H₂₂FN₃O₄·C-H₈SO₃ ·1/2H₂O  222～4 56.12  56.32 5.58  5.48 7.55  7.08 3.42  3.83  5.76  5.72    ＜0.12  11  马来酸 C₁₉H₂₂FN₃O₄·C4H₄O₄  216～8 56.21  56.14 5.30  5.31 8.55  8.41 /  /  /  /    0.13    12  琥珀酸 C₁₉H₂₂FN₃O₄·1/2C₄H₆O₄ ·1/2H₂O  221～3  56.88  56.92  5.64 5.95  9.48  9.32    /   /    /    /    0.13    r.    13  酒石酸 C₁₉H₂₂FN₃O₄·1/2C₄H₆O₆ ·1/2H₂O  144～6  54.90  54.64  5.66 5.62  9.15  9.33    /   /    /    /    0.27    14  乳酸 C₁₉H₂₂FN₃O₄·C₃H₆O₃·H₂O  194～6  54.66  54.77  6.21 6.08  8.69  8.78    /   /    /    /    15    15  柠檬酸 C₁₉H₂₂FN₃O₄·C₆H₈O₇  180～3  52.91  52.44  5.29 5.35  7.41  7.26    /   /    /    /    0.77    16  烟酸 C₁₉H₂₂FN₃O₄·C₆H₅NO  181～3  60.24  60.20  5.42 5.38  11.24  11.13    /   /    /    /    20.2