[发明专利]Nef作用抑制剂

说明书

本发明涉及痘苗病毒接种炎症组织提取物的新药理作用，具体地说就是含有痘苗病毒接种炎症组织提取物为有效成分的Nef蛋白-Nef受体结合抑制剂、Nef受体发生抑制剂等的Nef作用抑制剂。

人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus:HIV)是一种复杂的病毒，它除了具有逆转录病毒一般所具有的作为共同骨架的结构蛋白(Gag、Pol、Env)外，还具有作为种特异蛋白质的调节蛋白和辅助蛋白等。Nef为辅助蛋白的一种，在病毒复制周期的初期合成，是HIV-1、HIV-2和SIV(猴免疫缺陷病毒)的特异蛋白。Nef在最初发现时被认为是降低病毒复制效率的负因子(negative factor)，因而得名Nef，但后来从Nef缺陷的人工变异SIV对恒河猴的感染实验研究结果来看，表明它是作为HIV复制的正调节因子起作用的，从而使之是作为把握爱滋病发病关键的重要因子进行再认识的〔细胞工学、第16卷、第1号、94-99页(1997年)〕。

上述藤井等的论文详细叙述了Nef的作用，但在机体内Nef的主要作用是①增强病毒的复制、②CD4的向下调节、和③损伤T细胞。目前已知Nef与病毒的感染有关，它具有细胞膜结合性，同病毒对细胞吸附、进入细胞所必需的，它还和病毒DNA合成有关。此外，在损伤T细胞方面，如果使外周血液和大肠淋巴结的CD4⁺T细胞表面结合的Nef和抗Nef抗体交联则发生细胞凋亡，这强烈说明了HIV患者CD4⁺T细胞的消失与Nef的关系，即对于爱滋病的发病与Nef和CD4⁺T细胞上的Nef受体的结合有很深的关系。更进一步，还有报道表明Nef影响细胞因子的产生，显示出免疫抑制作用。

目前使用和开发中的爱滋病治疗药物主要是叠氮胸苷、ddI等逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂，是抑制病毒增殖的药物。其它的药物还有增强因爱滋病降低的免疫功能的免疫增强剂和对爱滋病并发的日和见感染和恶性肿瘤起对抗治疗目的的化疗药物等。明白了上述关于Nef的知识后，阻断Nef诱导的T细胞凋亡的爱滋病发病抑制药物就作为有着与上述逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂不同作用机制的新型爱滋病发病抑制药物开始受到人们的关注。

对于已知的爱滋病治疗药物逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂来说，最大的问题是很强的副作用和耐药性病毒的出现，而通过HIV和SIV特异的Nef介导的爱滋病发病抑制药物与已知的病毒增殖抑制剂相比副作用较低、或有对付病毒向耐药性病毒变异的可能，根据这种新的作用机制，期望开发出爱滋病治疗药物、特别是副作用小能够长期给药的药物。本发明者对痘苗病毒接种炎症组织提取物的药理活性进行各种实验研究，结果发现该物质具有优良的Nef与Nef受体结合的抑制作用和Nef受体发生抑制作用。

本发明的目的在于提供副作用小能够长期给药的爱滋病发病抑制剂，具体地说就是提供Nef蛋白结合抑制剂、Nef受体产生抑制剂等药物。

已知对于病毒等从外界的侵入和内部疾病状态的进行，具有对过度反应产生抑制作用和对功能低下时产生增强作用两面性的机体为了维持其稳定性、调节机体功能使之正常化，产生出各种机体功能调节物质。例如已有多个报告(特公昭63-39572号公报、特公昭63-25600号公报、特公平3-43279号公报、特许第2594222号公报等)报道了关于痘苗病毒接种炎症组织产生的机体功能调节物质、从疾病组织提取该物质的方法和它的药理作用等。

此外，作为实际的药品已有痘苗病毒接种家兔炎症皮肤提取物制剂。这种制剂例如有如《医疗药日本医药品集》(1994年8月版、日本医药情报中心编、药业时报社发行)第1434页记载的含有从痘苗病毒接种家兔的炎症皮肤提取分离的非蛋白性活性物质的药剂，它有可作为适应症为腰痛症、颈肩腕综合症、肩周炎、变形性关节炎、综合性神经痛、皮肤病(湿疹、皮炎、荨麻疹)并发的搔痒、过敏性鼻炎、亚急性视神经脊髓病后遗症的冷感、疼痛、异常感觉等的，以皮下注射、肌肉注射、静脉注射用的注射剂和片剂等剂型的医疗用药品进行生产、销售的许可。

本发明的Nef蛋白结合抑制剂和Nef受体产生抑制剂的有效成分为从如上述的痘苗病毒接种炎症组织中提取的非蛋白性机体功能调节物质，上述《医疗药日本医药品集》中记载的痘苗病毒接种家兔炎症皮肤提取物制剂已有生产许可，因而可以购买得到。此外，上述特许公报等文献记载的各种痘苗病毒接种炎症组织提取物可作为本发明的物质利用，其制造方法和优选给药量等在文献中也有说明。