[发明专利]用于治疗关节病的关节内制剂

说明书

本发明涉及一种用于治疗关节病的关节内制剂，更具体地说，本发明涉及一种用于治疗关节病的微胶囊型关节内制剂，使该制剂进入关节内的滑膜或其外周组织中并长期逐步释放一种药物。

作为用于关节病、诸如关节炎和关节风湿病的疗法，目前可得到的药物是类固醇药剂、非类固醇消炎药、抗风温药、关节功能改进剂等。将它们按照单位剂型使用，诸如胶囊、片剂、粉剂或注射剂。

由于这些胶囊、片剂和粉剂是口服给药的，所以实际上药物达到关节区仍需要时间。此外，由于药物仅以小量迁移至关节区，使得需要大剂量才能表现出药物功效。由此，出现了一般性的副作用。另一方面，将一种注射剂直接施用于关节区，由此使得增加关节区药物的浓度成为可能。尽管如此，但是这样注射的药物一般会很快从关节区消除，这样就不能长期(例如，从1天至大约几个月)保留所预计的药效。如果进行更为频繁的注射来维持药物的功效，那么病人会感受到实际的负担、不适或疼痛。由此这类频繁的注射不是优选的。

基于上述观点，本发明目的在于提供一种用于治疗关节病的制剂剂型，当直接施用于关节区时，该制剂可以在靶向区域达到很高的药物浓度、可以抑制一般副作用的发生、可以长期维持药物的功效并可以减轻对病人的负担。

为了达到上述目的，本发明者已经继续进行了广泛的研究。结果发现将一种制剂(所述的制剂包括含有(a)一种具有生物降解性、生物相容性的高分子物质和(b)一种药物的微胶囊)用于关节中可增加关节内靶向区域的药物浓度、避免一般副作用的发生且可使药物从制剂中逐步释放并由此长期维持药物的功效，这样便完成了本发明。

因此，本发明提供了一种用于治疗关节病的关节内制剂，该制剂包括含有(a)一种具有生物降解性和生物相容性的高分子物质和(b)一种药物的微胶囊。

附图1是表示当分别将含丙酸氯地米松的微胶囊和丙酸氯地米松的整装散剂给药入家兔的膝关节时、滑膜及其外周组织中丙酸氯地米松的量的示意图；

附图2是图解泼尼松龙从含泼尼松龙(predonisolone)的微胶囊中释放到pH为6.8的磷酸盐缓冲液中的示意图，所述的含泼尼松龙(predonisolone)微胶囊通过喷雾干燥来制备；

附图3是表示磷酸钠地塞米松从不同磷酸钠地塞米松含量的微胶囊样品中释放到pH为7.5的磷酸盐缓冲液中的示意图；

附图4是描绘磷酸钠地塞米松从含磷酸钠地塞米松的微胶囊样品中释放到pH为7.5的磷酸盐缓冲液中的示意图，所述的微胶囊样品是分别使用不同分子量的乳酸-乙醇酸共聚物而形成的；

附图5是描绘磷酸钠地塞米松从含磷酸钠地塞米松的微胶囊样品中释放到pH为7.5的磷酸盐缓冲液中的示意图，所述的微胶囊样品是分别使用不同共聚用单体摩尔比的乳酸-乙醇酸共聚物而形成的；

附图6是表示当分别将含丙酸钠地塞米松的微胶囊和磷酸钠地塞米松的商品注射剂给药入家兔的膝关节时、滑膜及其外周组织中地塞米松的量的示意图；

附图7是表示双氯芬酸钠从不同双氯芬酸钠含量的微胶囊样品中进入pH为7.5的磷酸盐缓冲液的释放分布的示意图；

附图8是图解双氯芬酸钠从含双氯芬酸钠的微胶囊中进入pH为7.5的磷酸盐缓冲液的释放分布的示意图；

附图9是图解当分别将含双氯芬酸钠的微胶囊和溶于生理盐水的双氯芬酸钠溶液给药入家兔的膝关节时、滑膜及其外周组织中双氯芬酸的量的示意图；

附图10是描绘甲氨喋呤从含甲氨喋呤的微胶囊进入pH为7.5的磷酸盐缓冲液的释放分布的示意图；

附图11是描绘当分别将含甲氨喋呤的微胶囊和溶于pH为7.5的磷酸盐缓冲液的甲氨喋呤溶液给药入家兔的膝关节时、滑膜及其外周组织中的甲氨喋呤量的示意图；

附图12是表示当分别将含环磷酰胺的微胶囊和环磷酰胺的商品注射剂给药入家兔的膝关节时、滑膜及其外周组织中存在的环磷酰胺的量的示意图；

附图13是描绘荧光标记的透明质酸从微胶囊样品进入水的释放分布的示意图，所述的微胶囊样品含有荧光标记的透明质酸并使用不同分子量的乳酸-乙醇酸共聚物来形成；和

附图14是表示当将荧光标记的透明质酸水溶液和含有荧光标记的透明质酸的微胶囊样品给药入家兔膝关节时、遗留在家兔膝关节中的荧光标记的透明质酸的量的示意图。

本文所用的术语“微胶囊”指的是通过用非常容易在生物体内降解(生物降解性)且不会对生物体产生有害作用(生物相容性)的高分子物质对药物颗粒进行包裹而获得的颗粒、或通过以溶解的形式分散药物或作为如载体的高分子物质(即聚合物基质)中的微晶而获得的颗粒。