[发明专利]四甲基吡嗪的制备方法

说明书

本发明是用2，3-丁二酮一肟为反应物，通过催化加氢制备四甲基吡嗪的方法。

四甲基吡嗪(英文名称为：tetramethylpryazine，简写为TMP)可以用作香料、食品香味剂、光敏剂、医药和农药的中间体。近年来人们又发现，四甲基吡嗪是中药川芎(ligusticum wallichii franch)的有效成分之一，在临床上用于治疗脑血管供血不足、脑血栓及其它缺血性血管疾病(如冠心病、脉管炎等)已取得了明显的疗效，且几乎无毒副作用。

已知的通过2，3-丁二酮一肟(英文名称2，3-Butanedione monoxime或Diacetyl monoxime，简写为：DAM)制备四甲基吡嗪的方法主要有两类。一类是用化学试剂还原2，3-丁二酮一肟；另一类是用氢气还原的方法。化学还原的例子之一是赵建华等报道的用Zn粉为还原剂，在NH₄Cl、H₂O和乙酸溶液中制备TMP的方法(《中草药》，1980，11(3)：198)。另外一例是Ciurdaru G.等公开的专利方法(Rom.RO 67，281，1980年)，在SnCl₂和盐酸存在下，使2，3-丁二酮一肟环化生成二氢四甲基吡嗪，而后再于乙酸溶液中用过氧化氢氧化脱氢制得四甲基吡嗪。这两种方法都需要消耗大量化学试剂(如锌粉、过氧化氢、氢氧化钠等)，还涉及到有较强腐蚀性的乙酸介质，所以不能令人满意。第二类例子是较早期的Winans C.F.等报道的在Raney镍催化剂存在下，用10.0-20.0MPa的氢气压力，使丁二酮肟还原制备四甲基吡嗪的方法(J.Am.Chem.Soc.55，4167(1933))，由于合成压力过高，难以在工业上推广应用。

本发明的目的是研制出一种能够在较低压力下，直接用氢气与2，3-丁二酮一肟反应，不涉及腐蚀性的反应介质，同时又能够获得较高产率的四甲基吡嗪的催化合成方法。

经过实验研究，我们发现在某些VIII族金属的配位催化剂存在下，可以使2，3-丁二酮一肟在很低的氢气压力下还原环化，得到较高产率的四甲基吡嗪。

本发明涉及的主要化学反应为：

本发明的方法包括催化剂的组成与制备方法、在适当的温度和氢气压力下，2，3-丁二酮一肟在有机溶剂中与氢气反应。

催化剂体系包括VIII族金属化合物M和有机配体L两部分。

适合的VIII族金属化合物选自Pd，Co，Fe，Ni，Pt和Ru等的卤化物及其羧酸盐中的一种或两种，优选的金属组分是Pd，Co，Ni和Pt的卤化物。Pd是最优先选择的金属组分。

适合的有机配体是含有N，P原子的电子给予基团的有机化合物，通常为三烷基或三芳基胺NR₁R₂R₃，三烷基或三芳基膦PR₁R₂R₃，R₁、R₂和R₃可以相同或不同，表示具有1～12碳原子的烷基或芳基，和式为的含氮双齿配体。(CH)n和(CH)m表示相同或不相同的碳链，n和m代表碳链中的碳及氢原子个数。最优先选择的配体为三苯基膦和2，2’-联吡啶。

反应物2，3-丁二酮一肟(英文名称为：2，3-Butanedione monoxime，又称二乙酰一肟)，其分子结构式为：

由2，3-丁二酮一肟与氢气反应制备的四甲基吡嗪(又称为：2，3，5，6-四甲基吡嗪，或川芎嗪)，其分子结构式为：

本发明中涉及的VIII族金属化合物M与有机配体L的比例M/L＝1∶0.5--1∶5(摩尔比)。反应物2，3-丁二酮一肟DAM与VIII族金属化合物M的比例通常为100--1000(摩尔比)。

本发明的方法需在适当的液体介质中进行反应。适当的液体介质最好是能够溶解催化剂组分和反应物的有机溶剂。通常可以是脂肪烃、芳香烃、醚、醇、酯类等的其中之一或它们的混合物。优选的液体介质为醇类、环烷烃和芳香烃中的一种或它们的混合物。

本发明所涉及的反应温度在30-160℃，氢气压力通常在0.6-5.0MPa。