[发明专利]用于生产9－氨基喜树碱的中间体及其制备方法

说明书

本发明涉及用于生产式(1)9-氨基-20-(s)-喜树碱的中间体及其制备方法：它是一种已知的抗癌药：Wani等，J,Med.Chem.1987,30,1774-1779；Hsiang等，Cancer,Rew.49,4385-4389,8月15,1989；Can-cer Res.49,1465-1469,3月15日,1989。

对于9-氨基喜树碱的全合成方法已广泛描述(US-A-4,894,456和US-A-5,053,512)。然而，该产品的全合成既不理想又不适合大规模生产，因为它包括太多的中间步骤，不仅使合成太长，而且尤其是使合成昂贵。

半合成9-氨基喜树碱已有描述，例如在1984年公开的JP-A-59-51289中，从天然产物喜树碱起始：Cancer ChemotherapyReports部分1,54卷，第6期，1970年12月，461-470；J.Med.Chem.,,1980,23,554-560；Science,246卷，1989年11月，1046-1048。该半合成方法包括天然产物喜树碱的硝化，随后还原9-硝基衍生物。然而，这种硝化起初产生不需要的12-硝基基树碱衍生物(70％)和需要的喜树碱衍生物(30％)的70/30混合物。因此仅生成少量的9-硝基衍生物。

分离两种硝化产物后，本身无生物活性的12-硝基衍生物(见：例如Wani C.,Nicholas A.W.,Wall M.E.,J.Med.Chem.,1986,29,2358)然后必须排放，这将引起废物处理问题。有关除去不需要的12-硝基衍生物副产品的严重缺点尤其与大规模生产有关，因为需要收集和除去大量的无用12-硝基衍生物。

而且，半合成方法之后，需要大量的昂贵天然喜树碱以便产生少量所需的抗癌药9-氨基喜树碱。这种方法的低总产率使生成大量的所需化合物变得困难。因此需要一种比上述概括半合成9-氨基喜树碱方法提高产率的方法。

我们开发了一种满足这种目的的新方法，同时解决了由不断产生恒量不需的12-硝基喜树碱引起的废产物处理问题。根据本发明，在容易而且温和反应条件下该12-硝基衍生物通过转变成9-氨基喜树碱而被循环进入本方法，得到高产率而清洁的反应产物。

因此，本发明提供了一种从式(Ⅱ)的12-硝基喜树碱制备式(Ⅰ)的9-氨基喜树碱的新方法，其步骤在下面方案Ⅰ中举例说明：方案Ⅰ其中Ⅹ为一种可还原除去的基团。

该方法包括将式(Ⅱ)的12-硝基衍生物还原转化成式(Ⅲ)的12-氨基衍生物。该中间体依次转变成相应的重氮衍生物，它就地转变成式(Ⅳ)的化合物，其中Ⅹ为一种可还原除去的基团如一种卤原子。

硝化式(Ⅳ)的12-取化衍生物具有高选择性，并产生相应的式(Ⅴ)9-硝基-12-取代衍生物。随后还原式(Ⅴ)的化合物，得到式(Ⅰ)的9-氨基喜树碱，可一步直接得到式(Ⅰ)的化合物，或也可分两步得到式(Ⅰ)化合物，首先将一种式(Ⅴ)的化合物还原成一种式(Ⅵ)的化合物，然后，将一种式(Ⅵ)的化合物还原成一种式(Ⅰ)的化合物。式(Ⅵ)的化合物可不必分离。

在上面引用的JP-A-59-51289中和在出版的文献(例如见Chem.pharm,Bull.1991,39,3183)中已公开了关于喜树碱分子的很多化学问题，包括将12-氨基转变成相应的12-卤代衍生物，但它仅用于合成生物学上用于评价的化合物的目的。12取代化合物的生物学上无用(例如见Crow,R.T.,Crothers,D.M.J.Med.Chem.1992,35,4160)及化学困难阻止了对12-取代喜树碱衍生物的其它可能改变的任何努力。

尤其是，在该分子12-取代衍生物上引入硝基不是已知的，并且看起来成问题，因为它可能引起衍生物的混合物：事实上，环体系的不同位置可能发生反应。

而且，对于除去化合物(Ⅴ)或(Ⅵ)的Ⅹ基，必须强调：虽然还原除去喹啉中卤原子是众所周知的(例如见Jones,G.杂环化合物化学，32,I.P.604-611)，其中一般来说存在碱被认为是有利的，以便得到温和的反应条件，相反，尽管对喜树碱化学问题进行了几年的努力，但是还不知道怎么除去喜树碱衍生物的基团(例如除去卤素基团)，更不用说已经知道喜树碱衍生物对碱极其敏感，因此依靠碱将是成问题的。