[发明专利]γ－氧代－高苯丙氨酸衍生物和还原它来制备高苯丙氨酸衍生物的方法

说明书

                      技术领域

本发明涉及一种制备下述通式(Ⅳ)的光学活性高苯丙氨酸(homophenylalanine)衍生物的方法：(其中X¹和X²相同或不同，它们分别代表氢原子，含1-7个碳原子的烷基，含6-10个碳原子的芳基，含7-10个碳原子的芳烷基，羟基，卤原子，氰基，三氟甲基，含1-4个碳原子的烷氧基，含1-4个碳原子的烷硫基(alkylmercapto group)或硝基)，本发明还涉及其中间体，即γ-氧代-高苯丙氨酸衍生物，及其制备方法。

由上述通式(Ⅳ)表示的光学活性的高苯丙氨酸衍生物(以下称为“高苯丙氨酸衍生物(Ⅳ)”)是一种氨基酸，它作为药品，尤其是血管紧张素转化酶抑制剂(以下称为“ACE抑制剂”)的组成部分是非常重要的。

如在日本公开公报昭-64-71934中所述，通过与亚硝酸反应使其氨基转变成羟基，上述高苯丙氨酸衍生物(Ⅳ)可容易地制成所述ACE抑制剂。

                              背景技术

在制备上述光学活性的高苯丙氨酸衍生物(Ⅳ)的迄今为止所已知的方法中，有一种使用生物催化剂如酶的方法，和使用所谓的不用任何生物催化剂如酶的不对称合成的方法。

作为上述使用生物催化剂的方法，有例如日本公开公报平-01-79134披露了一种包括用乙内酰脲酶(hydantoinase)不对称分解相应的乙内酰脲的方法，和日本Kokai Publication平-02-31694披露了一种包括用腈水解酶不对称水解相应的氨基腈的方法。然而，这些方法在原料合成中需要使用有毒性的氢氰酸化合物。

美国专利5,316,943披露了一种包括用氨基转移酶氨基转移相应的酮酸的方法，在有机化学杂志(Journal of Organic Chemistry)第55卷，5567页(1990)上披露了一种包括用苯丙氨酸脱氢酶还原胺化相应的酮酸的方法。然而，这些方法需要使用昂贵的酮酸作为原料。

在美国化学学会杂志(Journal of the American Chemical Society)第112卷，945页(1990)上披露了一种包括使用酶不对称水解相应的酯的方法，在日本化学学会公报(Bulletin of the Chemical Society of Japan)第55卷，918页(1982)上披露了一种包括使用酰基转移酶不对称水解相应的乙酰基衍生物的方法。然而，这些方法是外消旋拆分(racemic resolution)法，因此从理论上讲，只可以获得占起始外消旋体总量一半量的所需的化合物。另一个缺点在于如操作过程的复杂性。

作为上述包括不对称合成的方法，其中可述及的有用不对称硼配合物还原含氯代乙酰基的化合物，随后重排的方法(美国化学学会杂志，第114卷，1906页(1992))，包括用不对称铑配合物氢化4-苯基-2-氨基巴豆酸衍生物的方法(有机化学杂志，第52卷，5142页(1987))和包括将光学活性的甘氨酸衍生物与苯基丙基溴化物反应的方法(美国化学学会杂志，第108卷，1103页(1986))。然而，这些不对称合成的方法需要使用昂贵的催化剂或难以处置的有机金属化合物。

作为上述包括光学拆分光学活性的高苯丙氨酸衍生物(Ⅳ)的方法，其中可以述及的有如包括使用苯乙胺拆分相应的N-甲酰基衍生物的方法(日本KokaiPublication Sho-63-63646)，包括使用扁桃酸拆分相应的甲酯的方法(日本KokaiPublication Sho-63-145256)和包括使用番木鳖碱拆分相应的N-乙酰基化合物的方法(生物化学杂志，第122卷，348页(1937-1938))。然而，从理论上讲这些方法可以获得仅占起始外消旋混合物总量一半的所需化合物，且同样具有其操作过程复杂的缺点。

这样当然不能说迄今为止所已知的方法是令人满意的。

鉴于上述内容，本发明的一个目的是提供一种制备上述光学活性的高苯丙氨酸衍生物(Ⅳ)的费用节省且有效的方法，及其中间体和它的制备方法。

                              本发明的概述