[发明专利]含有棒酸盐和一种或多种赋型剂的颗粒剂

说明书

本发明涉及含有赋型剂的棒酸盐颗粒剂以及制备该颗粒剂的方法。

通常大家都知道β-内酰胺的抗菌素结晶粉末本身不适合生产含有口服级别的β-内酰胺抗菌素的片剂和胶囊，这是因为该结晶物质没有令人满意的流动性和密度从而不能保证每个片或胶囊中所控制的剂量。所以，一般是在湿法或干法制粒工艺中通过把该结晶产物(1-150μm)与其他作为粘合剂和填充剂的组份混合来生成颗粒剂。对于制备棒酸钾的颗粒来说，情况更加复杂，这是由于棒酸钾的吸湿性和在制粒工艺过程中相对低湿度下的不稳定性造成的。

在德国专利申请DE 2251250中公开了用少量(5-15％)赋型剂(如结晶纤维素、粘合剂、滑石)制成的颗粒制备高含量抗菌素的相对小的片剂的方法。欧洲专利EP 281200描述了一种用湿法制粒制成的含有35-45wt％微晶纤维素的药物颗粒剂，当把该颗粒剂浸入水中时会迅速崩解。例如，在PCT申请WO 9116893和WO 9219227中也已经公开了使用干压或辊压压片机把抗菌素和赋型剂(如一对发泡的赋型剂或颗粒内的崩解剂、调味剂、硬脂酸镁)混合用于制粒。之后，把该颗粒筛分至所需的粒径并且把细的物质循环用于压片方法中。在PCT申请WO 9528927中已经公开了一种药物片剂，该片剂具有重量比为6∶1到8∶1的压制过的阿莫西林和棒酸盐颗粒、赋型剂和聚合物包衣的结构。

国际专利申请WO 9717960也描述了一种含有棒酸盐和阿莫西林的口服组合物，其中为了增加棒酸钾的稳定性已经加入了一种金属盐干燥剂如氯化钠、氯化钙或氯化镁。欧洲专利EP 0002574描述了含有分散在低水蒸气渗透性的半合成聚合物粘合剂中的无水棒酸盐的颗粒制备。在国际专利申请WO 9427557中，要求保护一种棒酸盐的热灌注颗粒的制备方法。这些热灌注颗粒是通过压制棒酸盐、疏水性蜡样物质选择性赋型剂的混合物、研磨、筛分、随后使该颗粒热灌注来制备的。

使用湿法制粒人们遇到的困难首先是棒酸钾的降解，这是由于在制粒过程中随着温度的升高水和/或有机溶剂的使用造成的。除了涉及环境保护的政府规则所限定的有机溶剂的使用外，还由于大量的制备步骤象混合、制粒、湿法过筛、干燥等和干燥湿颗粒需要许多能量，所以湿法制粒工艺是劳动较强的、昂贵的和耗时的。除了这些，湿法制粒所生产的颗粒是多孔的并且也不能或很难达到高容量体积，由此经常不能实现明胶胶囊的高剂量。最后，溶于粘合剂溶液中的或与被制粒的化合物干燥混合的粘合剂常常出现均匀分布的问题，这是由于它们的粘稠性所造成的。这将导致一种不均匀的组合物，该组合物会引起在不同批量的剂型之间溶解和/或片硬度的差异和由此造成的生物利用度的差异。与阿莫西林三水合物一起使用干法制粒工艺，人们遇到的困难是棒酸钾的降解，这是由于在阿莫西林三水合物的辊压或干压期间太高的水活性造成的。

现已发现辊压后压制的阿莫西林三水合物的水活性会直接增大，其从粒状的0.15到0.25增加到0.35到0.45。而且，用动力蒸发吸着分析仪已经发现在室温下相对湿度为20％和更高时棒酸钾开始降解，这是由于所形成的挥发性降解产物造成的。

在存储和运送阿莫西林三水合物和棒酸钾的制粒混合物所遇到的困难是棒酸钾的降解，这是由于粒化的阿莫西林三水合物形成的混合物中太高的水活性造成的。而且，在运送和加工制粒的阿莫西林三水合物和棒酸钾粉末混合物过程中，由于颗粒大小的差异会导致不均匀混合物生成，所以会出现分离。

现已发现在阿莫西林三水合物的干法或湿法制粒后较长时期中，该物质仍将显示出0.2到0.5的水活性，对于棒酸钾的稳定存储条件来说，这种水活性太高了。我们也发现经差热分析仪测定只要0.2到0.5w/w％的游离的非结晶结合的水就会引起这种太高的水活性值。在制粒溶液中活性成分也可以部分溶解，干燥后将使这些颗粒的崩解和溶解下降，这样不太适合片剂，特别是分散片。

令人惊奇地发现含有棒酸钾和一种惰性赋型剂的颗粒是相对稳定的。到现在为止现有技术中没有描述或暗示过这种颗粒。