[发明专利]用作MMP抑制剂的双磺酰胺异羟肟酸类化合物

说明书

                     发明领域

本发明涉及新的双磺酰胺异羟肟酸类化合物、含有它们的药物组合物以及这些化合物的应用方法。具体而言，本发明所述化合物是参与组织降解的基质金属蛋白酶的抑制剂。

                     发明背景

在许多疾病过程中结缔组织丧失其完整性，所述疾病包括：骨关节炎、类风湿性关节炎、脓毒性关节炎、骨质减少症(例如骨质疏松症)、瘤转移(侵袭和生长)、牙周炎、齿龈炎、角膜溃疡、皮肤溃疡、胃溃疡以及其它与结缔组织降解有关的疾病。尽管上述疾病在发达国家中的发生率很高，但还没有预防出现组织损伤的治疗方法。一系列重要的科学证据表明：上述损伤归咎于结缔基质金属蛋白酶(MMP类)活性的失控，并且后果是，对此类酶的抑制成为了治疗性干预活动的目的(参见Matrisian，L.M.，基质(Bases)，14卷，445-463页，(1992)；Emonard，H等人，细胞和分子生物学，36卷，131-153页(1990)；Docherty，A.J.P.等人，类风湿学年报，49卷，469-479，(1990))。

异羟肟酸衍生物是一类已知的具有治疗活性的MMP抑制剂，并且在许多参考文献中公开了多种异羟肟酸衍生物。例如，欧洲专利申请0,606,046 A1公开了用作基质金属蛋白酶抑制剂的芳基磺酰氨基取代的异羟肟酸类化合物。国际专利申请公开WO95/35275和WO95/35276公开了用作基质金属蛋白酶抑制剂的磺酰胺异羟肟酸和羧酸的衍生物。这些参考文献均涉及单-磺酰胺异羟肟酸类化合物。本发明所述化合物是新的与其它磺酰胺异羟肟酸类化合物皆不同的双磺酰胺异羟肟酸类化合物。

本发明所述化合物对抑制多种来自基质金属蛋白酶系的酶(例如胶原酶、基质溶素和明胶酶)具有意料外的优异活性，并由此适用于治疗基质金属内切蛋白酶疾病，例如骨质疏松症、瘤转移(侵袭和生长)、牙周炎、齿龈炎、角膜溃疡、皮肤溃疡、胃溃疡、炎症，以及其它与结缔组织降解有关的疾病。

                    公开的信息

下列专利申请公开了用作基质金属蛋白酶抑制剂的磺酰胺异羟肟酸类化合物。

欧洲专利申请0,606,046A1公开了用作基质金属蛋白酶抑制剂的芳基磺酰氨基取代的异羟肟酸类化合物。

国际专利申请WO95/35275和WO95/35276公开了用作基质金属蛋白酶抑制剂的异羟肟酸及羧酸的衍生物。

美国专利申请60/029,585公开了用作基质金属蛋白酶抑制剂的α-氨基磺酰基异羟肟酸。

                    发明概述

本发明提供一种式I的化合物：或其可药用盐，其中R¹和R²相同或不同并且表示

a)C_1-10烷基，

b)苯基

c)杂芳基，或

d)由C_1-4烷基、OR³、NHR³、CONHR³、NHCOR³、SO₂NHR³或卤素取

  代的苯基；R³为

a)H，或

b)C_1-4烷基；并且n为1、2、3、4、5或6。

本发明所述化合物能够抑制多种来自基质金属蛋白酶系的酶，例如胶原酶、基质溶素和明胶酶，所以适于治疗基质金属内蛋白酶疾病。

                    发明详述

为了达到本发明的目的，不同含烃部分中的碳含量是通过标明含烃部分内碳原子的最小和最大数目的前缀来表示，即，前缀C_i-j规定了含有从整数“i”至整数“j”的碳原子数。

因此，术语“C_1-10烷基”和“C_1-4烷基”分别是指1至10个碳原子或1至4个碳原子，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等，以及它们的异构体，R¹和R²的烷基优选含有1至4个碳原子，R³的烷基优选含有1至2个碳原子。

术语“杂芳基”是指含有一个或多个选自氧、氮和硫的原子的5至10元不饱和杂环部分，例如吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、喹啉基、喹唑啉基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吲哚基、异氮杂茚基、呋喃基、噻吩基、吡咯基和嘌呤基。