[发明专利]3－氨基－1,2－苯并异噁唑衍生物,其制备方法和应用

说明书

发明领域

本发明涉及一种新的由式I表示的3-氨基-1，2-苯并异噁唑衍生物，LTB-4[白细胞三烯-B-4；5(S)，12(R)-二羟基-6，14-顺-8，10-反-二十碳四烯酸]受体拮抗剂，其制备方法，以及作为LTB-4受体拮抗剂或骨质疏松症的治疗剂的应用。式I(其中n是3-5的整数)。

LTB-4，一种天然产物，是花生四烯酸酯的代谢产物，产生于5-脂肪氧化酶途径中[Ford-Hutchison，A.W.等，Nature(London)，286，264-265，1980]。LTB-4诱导嗜中性粒细胞的凝聚和脱粒，并促进白细胞的化学排序和运动，LTB-4收缩平滑肌，参与过氧化物的产生，并在很多患者的炎症损伤中检测到，例如，牛皮癣，肠炎，风湿症，支气管哮喘，成人呼吸窘迫综合症。

因而，用作LTB-4受体拮抗剂的化合物可被有效地用作上述疾病的抑制剂和治疗药物(Clint，D.W.等，J.Med.Chem.39，2629-2654，1996；Suh，H.，USP 5455274，1995)。

普通的LTB-4受体拮抗剂是SM-9064(Namiki，M.等，Biochem.Siophys.Res.Comm.138，540-546，1986)；U-75302(Morris，J.等，TetrahedronLett.29，143-146，1988)；LY-255283(Herron，D.K.等，FASEB J.2，A1110，1988)；SC-41930(Djuric，S.W.等，J.Med.Chem.32，1145-1147，1989)；LY-223982(Gapinski，D.M.等，J.Med.Chem.33，2807-2813，1990)；ONO-LB457(Konno，M.等，Adv.Prostaglandin，Thromboxane LeukotrieneRes.21，411-414，1991)；CP-105696(Showell，H.J.等，J.Pharmacol.Exper.Ther.273，176-184，1995)；CGS-25019C(Morrissey，M.M.，Suh，H.USP5451700；Brooks，C.D.等，J.Med.Chem.39，2629-2654，1996)；等等。

已有报道称CGS-25019C在其最高临界等级在普通的拮抗剂中对胃和小肠的刺激具有毒性。因而，需要开发一种新的LTB-4受体拮抗剂。

骨架需要物理支撑身体的骨质和结构，并作为钙贮存在保持血液中钙离子浓度中起着重要的作用。

为履行上述功能，骨吸收和重造是不断循环的，并且是在骨的吸收和重造代谢的动态之中。当骨的重造不能平衡骨的吸收时，骨的吸收高于骨的重造，造成骨密度和骨质的降低和骨质疏松，从而使骨强度得不到保持。骨质疏松常发生于中年和老年妇女。

截至目前，对骨质疏松的治疗是通过抑制破骨细胞的活性来抑制骨的吸收。由骨质的降低造成的脆性可能不能仅通过抑制骨的吸收来补偿。对于骨质疏松的理想治疗是防御脆性，需要抑制骨吸收和促进骨重造的药物。

本发明的发明人已合成出各种化合物，并对它们在拮抗LTB-4受体和促进骨形成中的效能进行了检测，从而抑制并治疗与LTB-4相关的疾病和骨质疏松。结果发明人完成了本发明，合成出了由式I表示的3-氨基-1，2-苯并异恶唑衍生物，并鉴定了它们在拮抗LTB-4受体和促进骨形成中的效能。发明概述

本发明的目的是提供一种由式I表示的3-氨基-1，2-苯并异噁唑衍生物。

本发明的另一个目的是提供一种制备由式I表示的3-氨基-1，2-苯并异噁唑衍生物的方法。

本发明的再一个目的是提供一种含有可有效拮抗LTB-4受体的量的由式I表示的3-氨基-1，2-苯并异噁唑衍生物之一的药物组合物。

本发明的又一个目的是提供一种含有可有效促进骨形成的量的由式I表示的3-氨基-1，2-苯并异噁唑衍生物之一的药物组合物。

从本发明的详细描述中，本领域普通技术人员可清楚地看出本发明的其它目的和应用。发明详细描述

下文将对本发明进行详细描述。

本发明的由式I表示的化合物是N，N-二异丙基-4-[4-(3-氨基-苯并[d]异噁唑-6-基氧)丁氧基]-3-甲氧基苯酰胺(HS-1141)，由式II表示；式II

N，N-二异丙基-4-[3-(3-氨基苯并[d]异噁唑-6-基氧)丙氧基]-3-甲氧基苯酰胺(HS-1151)，由式III表示；式III