[发明专利]使用去乙氧羰基氯雷他定治疗过敏性哮喘和其它疾病的方法和组合物

说明书

                           1.发明领域

本发明涉及包括施予治疗有效量的被称为去乙氧羰基氯雷他定的氯雷他定代谢衍生物的治疗方法。

                           2.相关领域

氯雷他定是一种H-1组胺受体蛋白拮抗剂。组胺受体分为H-1和H-2两种类型。H-1受体介导的反应被传统抗组胺药拮抗。H-1受体存在于，例如，人和其它哺乳动物的回肠、皮肤和支气管平滑肌。

氯雷他定与其说与中枢H-1受体结合倒不如说优先与外周H-1受体结合。Quercia等，Hosp.Formul.28：137-53(1993)。与特非那定相比，已经显示出氯雷他定是一个5-羟色胺-诱导的豚鼠支气管痉挛的更强的抑制剂。同上137-38页。它在动物模型的抗-过敏活性方面表明与特非那定和阿司咪唑相当。同上第138页。然而，使用标准动物模型测试，以毫克比毫克为基准，在抑制过敏性支气管痉挛方面氯雷他定显示出较特非那定强4倍多。同上。而且，通过评价药物抵制人体风团形成能力证实了氯雷他定的抗组胺活性。同上。有效的临床试验说明氯雷他定是一个有效的H-1拮抗剂。见Clissold等，药物(Drugs)37：42-57(1989)。

通过H-2受体-介导的反应，组胺刺激哺乳动物胃酸分泌和对离体哺乳动物心房变速作用。氯雷他定对组胺-诱导的胃酸分泌无作用，也不影响组胺对心房的变速作用。因此，氯雷他定对H-2组胺受体没有明显作用。

氯雷他定很易吸收但大部分被代谢。Hilbert等，临床药理学杂志(J.Clin.Pharmacol.)27：694-98(1987)。DCL，已经被确定为主要代谢物，据报道具有药理活性。Clissold，药物37：42-57(1989)。美国专利4,659,716也报道它具有抗组胺活性。该专利推荐口服剂量范围为5～100mg/天，优选10～20mg/天。

氯雷他定治疗季节性鼻炎的效力与特非那定相当。Quercia等，Hosp.Formul.28：137，141(1993)。氯雷他定也较阿司咪唑更快起效，同上。

Clissold等药物37：42，50-54(1989)描述了证明氯雷他定用于季节性和常年性鼻炎、感冒(联合假麻黄硷)和荨麻疹有效的研究。它也提示氯雷他定可用于治疗过敏性哮喘。Templ等，前列腺素(Prostaglandins)35：549-554(1988)。

氯雷他定也可有效治疗晕车病和眩晕。已经发现一些抗组胺药对预防和治疗晕车病有效。见Wood，Drugs，17：471-79(1979)。一些抗组胺药也已被证明可用于治疗前庭失调，如梅尼埃尔氏病，和其它类型的眩晕。见Cohen，等，神经学进展(Archives of Neurolology)，27：129-35(1972)。

另外，氯雷他定还可用于治疗糖尿病性视网膜病和其它与糖尿病有关的小血管障碍。用链佐星-诱导的糖尿病大鼠试验，用抗组胺药物治疗可预防视网膜组胺受体的激活，而视网膜组胺受体激活暗示糖尿病性视网膜病发展。抗组胺药治疗视网膜病和糖尿病相关小血管障碍的用途在美国专利5,019,591中公开。

已经提议氯雷他定与联合非甾体类抗炎药或其它非麻醉性镇痛剂联合，将可用于治疗咳嗽、感冒、感冒样和/或流感症状及不适、疼痛、头痛、发热和与此相关的全身不适。

许多抗组胺药引起不良副作用。这些不良副作用包括，但不限于，镇静、胃肠道刺激、口干、便秘或腹泻。与其它抗组胺药相比，已经发现氯雷他定引起相对小的镇静。此外，疲劳、头痛和恶心与在特非那定观测到的相似。见Quercia等，Hosp.Formul.28：137，142(1993)。

另外，非镇静性抗组胺类范围内的化合物，包括氯雷他定、阿司咪唑和特非那定，已知可引起其它严重的不良电生理学副作用。这些不良副作用与QT间歇延长有关，包括但不限于心室纤维性颤动与心律失常，如室性心动过速或尖端扭转型心动过速(torsades de pointes)。Knowles，Canadian Journal Hosp.Pharm，45：33，37(1992)；Craft，英国医学杂志(British Medical Journal)，292：660(1986)；Simons等，柳叶刀(Lancet)，2：624(1988)；和Unknown，药物副作用年报(Side Effects of DrugsAnnual)，12：142和14：135。