[发明专利]含有具有RGD氨基酸序列的肽表面涂层的骨替代材料

说明书

本发明涉及基于含有具有RGD氨基酸序列的肽的表面涂层的多孔聚合材料的骨替代材料。

骨替代材料指由于疾病或意外伤害引起的外科手术后的损伤而被用作替代或再构成骨结构的植入物的材料。可提及的实例为成形植入物，如各种类型的骨修补物、例如髓状爪、骨螺旋和骨合成板形式的骨连接部件、用于填充骨松质缺乏或拔牙后留下的洞以及用于上颌面区的外形缺陷的整形外科治疗中的植入物材料。

被认为尤其可用于掺合过程的植入物材料为具有高生物活性的那些，即被身体接受并整合进去的那些。在骨替代材料的情况下，这指与内源组织，尤其是与骨的牢固永久性粘着不久即应发生。

业已知至今最有利的掺入结果是实际上仅使用内源材料而获得，也就是说使用骨移植物。骨移植物的可获得性受其性质的限制。如果实际上其能以适宜形状和数量获得，自身移植物，也就是说来自相同个体的移植物，仅可通过至少另外一项外科手术来取得，这本身在取出部位导致另外的愈合过程。这原则上也适用于同种移植物，也就是说来自同种供体的移植物。在后一种情况下，还存在仍不能完全排除的相容性甚至被病毒，尤其是如肝炎和HIV病毒感染的危险的问题。而且，捐献材料在骨库中的储存非常昂贵，并且在最终分析中仅局限于一定的时间内。

取决于它们的性质和组成，由与身体无关的合成材料或与身体有关的材料制成的用于骨替代的植入物材料可能显示从生物惰性至生物活性范围的特点。然而，目前通过任何合成植入物材料都没有获得掺入内源骨移植物的结果。

最近的发现表明植入物材料掺入骨中之前必须进行表面的细胞集群。这之后是胞外基质的沉积和新的骨组织的形成。整个过程是多因素的，并相当大地受骨替代材料的性质，基层骨的活力和生物力学环境的影响。

业已知磷酸钙陶瓷、含有羟基磷灰石的骨粘合剂和尤其是特征在于亲水性表面的特定聚合物具有好或非常好的骨传导性质。然而，这些材料良好的骨传导性质通常不能与优化的生物力学性质相结合，以致陶瓷特别脆，并具有低的对骨的弹性要求的适应性。

随着整合素(细胞膜中的蛋白)的发现而找到了刺激细胞粘着于表面的可能性。整合素识别结构蛋白中的例如RGD序列的氨基酸序列并与其结合。这控制着体内细胞的粘着。

业已知为了加快植入物的掺入，对植入物表面提供可合成获得的具有RGD序列的肽。目前公开的植入物几乎均为金属修补物，尤其是由钛或钛合金制成。然而，仍不能获得具有可能接近掺入内源骨移植物的结果的具有说服力的这种类型的植入物。

因此，本发明基于提供不仅能产生细胞粘着，而且能被较快地整合到骨中，从而具有尽可能接近内源骨移植物的生物活性的骨替代材料这一难题。

现已发现这通过一种骨替代材料而得以实现，其中骨替代材料基本上由含有具有RGD氨基酸序列的肽的表面涂层的多孔聚合物材料组成。

业已知对植入物表面提供合成可获得的具有RGD序列的肽。目前公开和试验的植入物几乎均为金属修补物，尤其是由钛或钛合金制成的。另外还已知(例如从WO 91-05036)用尤其是可能也具有RGD序列的肽处理表面，如聚合物、金属或还有陶瓷材料的表面。然而，在这种情况下，这些肽为特异性地共价结合。所述表面被适当地用反应基活化，并使用偶联剂与肽反应，其中肽为共价结合。然而，它不包含将导致根据本发明的被填充有(也就是说没有特定的共价键的形成)刺激植入物表面细胞粘着的肽的多孔聚合骨替代材料的线索。

因此，本发明涉及基于含有具有RGD氨基酸序列的肽的表面涂层的多孔聚合材料的骨替代材料。

本发明尤其涉及为成形植入物形式的这种类型的骨替代材料。

本发明还涉及由两个或多个独立成分组成的植入试剂盒，其中一种成分包含根据本发明的骨替代材料，另一种成分包含具有RGD氨基酸序列的肽的液体制备物。

本发明进一步涉及具有RGD氨基酸序列的肽在填充用于骨替代的多孔和/或表面具有网纹的聚合材料表面，从而通过刺激细胞与该表面的粘着进行生物活化中的用途。

本发明进一步涉及一种通过刺激细胞与其表面粘着来生物活化基于多孔聚合材料的骨替代材料的方法，其特征在于该表面被涂覆有具有RGD氨基酸序列的肽的液体制备物。

聚合材料代表另外的为低生物相容性的材料，虽然其机械性质可适宜于骨的性质，但目前它们未被采用作为骨替代物，因为它们不与骨结合在一起。

本发明现在所涉及的是通过填充RGD肽来优化由于机械原因而非常可望作为骨替代物的这种低生物相容性的聚合材料，并获得生物相容性。