[发明专利]抑制胃酸分泌的化合物

说明书

技术领域

本发明涉及新的化合物及其治疗学上可接受的盐，它们抑制外源性地或内源性地刺激的胃酸分泌，因而可用于预防和治疗胃肠道炎性疾病。在另一方面，本发明涉及用于治疗的本发明化合物；涉及制备这些新化合物的方法；涉及含有至少一种本发明化合物或其治疗学上可接受的盐作为活性成分的药用组合物；以及涉及所述活性化合物在上述医学应用的药物生产中的用途。

背景技术

用于治疗消化性溃疡疾病的取代的咪唑并[1，2-a]吡啶在本领域内是已知的，例如，从EP-B-0033094和US 4450164(ScheringCorporation)，从EP-B-0204285和US 4725601(FujisawaPharmaceutical Co.)，及从J.J.Kaminski等在医学化学杂志(vol.28，876-892，1985；vol.30，2031-2046，1987；vol.30，2047-2051，1987；vol.32，1686-1700，1989；及vol.34，533-541，1991)的发表论文可以得知。

EP-B-0033094公开由2，4，6-(CH₃)₃-C₆H₂CH₂O在8位取代的咪唑并吡啶衍生物并在Kaminski等，医学化学杂志vol.28，876-892，1985中作为49号化合物描述。然而，根据后一报道，当所述化合物作为胃酸分泌抑制剂实验时，并未显示出有利的特性。

对于胃酸泵(H⁺、K⁺-ATPase)的药理学综述，参见Sachs等(1995)Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.35：277-305。

本发明的公开

令人惊奇地发现，式(I)化合物，即其中苯基部分由低级烷基在2-位和6-位取代的取代咪唑并吡啶衍生物，作为胃肠道H⁺、K⁺-ATP酶的抑制剂，因而也即胃酸分泌的抑制剂是特别有效的。

在一个方面，本发明因而涉及通式I的化合物或其药学上可接受的盐：其中R¹为CH₃或CH₂OH；R²为低级烷基；R³为低级烷基；R⁴为H或卤素；R⁵为H、卤素或低级烷基；X为NH或O。

如本文所使用的，术语“低级烷基”指具有1-6个碳原子，优选1-4个碳原子的直链或支链烷基。“低级烷基”的实例包括甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、仲-丁基、叔-丁基及直链-或支链-戊基和己基。优选“低级烷基”指甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、仲-丁基、叔-丁基。

术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。

两种纯的对映体、外消旋混合物和两种对映体的不等的混合物均在本发明范围内。可以理解，所有可能的非对映体形式(纯对映体、外消旋混合物和两种对映体的不等的混合物)均在本发明范围内。具有式(I)化合物的生理学功能的式(I)化合物的衍生物也在本发明范围内。

根据方法条件，式(I)的终产物可以以中性或盐形式获得。这些终产物的游离碱和盐均在本发明范围内。

新化合物的酸加成盐可以经已知的方法，采用碱性试剂如碱或通过离子交换将其自身转化为游离碱。所得游离碱也可以用有机或无机酸成盐。

在酸加成盐的制备中，优选使用适合形成生理学上可接受的盐的酸。这样的酸的实例为氢卤酸如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、脂肪酸、脂肪环酸、芳族酸或杂环羧酸或磺酸，如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、丙酮酸、对-羟基苯甲酸、扑酸、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、卤苯磺酸、甲苯磺酸或萘磺酸。

优选的根据本发明的化合物为这样的式(I)化合物，其中R²为CH₃或CH₂CH₃；R³为CH₃或CH₂CH₃；R⁴为H、溴、氯或氟；及R⁵为H、CH₃、溴。氯或氟，更优选H、CH₃或氟。