[发明专利]杂环酯,酰胺,硫代酸酯和酮的N－氧化物

说明书

发明背景

1.发明领域

本发明涉及神经营养的低分子量、小分子的、对FKBP-型亲免素具有亲和力的杂环酯的N-氧化物，和将该N-氧化物作为抑制剂抑制与亲免素蛋白结合的酶活性，特别是肽基-脯氨酰基异构酶，或旋转异构酶的酶活性的应用。

2.相关技术的描述

术语亲免素是一系列作为主要免疫抑制剂药物，环孢菌素A(CsA)，FK506，和雷怕霉素的受体的蛋白。已知种类的亲免素是亲环素和连接蛋白的KF506，或FKBPs。当FK506和雷怕霉素与FKBP12结合时，环孢菌素A与亲环素A结合。这些亲免素-药物复合物具有各种细胞内的信号转导系统，尤其是免疫和神经系统的界面。

亲免素已知具有肽基-脯氨酰基异构酶(PPI酶)，或旋转异构酶的酶活性。对于亲免素蛋白来说已确定旋转异构酶的酶活性在肽和蛋白物质的顺和反异构体的互变中起着催化作用。

在免疫组织中亲免素被最早发现和研究。最初本领域的技术人员假设亲免素的旋转异构酶的活性的抑制作用导致对T-细胞增生的抑制，从而引起通过免疫抑制剂药物，例如环孢菌素A(CsA)，FK506，和雷怕霉素而表现出的免疫抑制活性。研究还发现旋转异构酶活性的抑制作用就其本身而言并不产生免疫抑制活性(Schreiber等，科学(Science)，1990，250卷，第556～559页)。相反，免疫抑制作用似乎归因于免疫抑制剂药物与亲免素所形成的复合体的配方。已经表明亲免索-药物复合体与作为它们的作用方式的三元蛋白目标物相互作用(Schreiber等，细胞(Cell)，1991，66卷，第807～815页)。在FKBP-FK506和亲环素-CsA的情况下，亲免素-药物复合体与钙调磷酸酶结合并抑制T-细胞受体发出使T-细胞增生的信号。类似地，FKBP-雷怕霉素的亲免素-药物复合体与RAFT1/FRAP蛋白相互作用并抑制IL-2受体发出信号。

已经发现亲免素以高浓度存在于中枢神经系统。在中枢神经系统中富含的亲免素比在免疫系统中高10～50倍。在神经组织中，亲免素可能影响含氮氧化物的合成，神经递质的释放和神经元过程的扩展。

已经发现微摩尔浓度的免疫抑制剂，如FK506和雷怕霉素，刺激在PC₁2细胞和感觉神经元，即脊神经后根的神经节细胞(DRGs)，中的轴突的自然生长(Lyons等，Proc.of Natl.Acad.Sci.，1994，91卷，第3191-3195页)。在整个的动物试验中，FK506已显示出在面部神经损伤后能刺激神经再生。

令人吃惊的是，已发现某些对FKBPs具有强亲和力的化合物是有效的旋转异构酶抑制剂并表现出优良的神经营养效果。此外，这些旋转异构酶抑制剂缺乏免疫抑制活性。这些发现使人们提出利用旋转异构酶抑制剂治疗各种周围性中性白细胞减少症和在中枢神经系统中(CNS)加强神经元的再生的建议。研究证明由于在紊乱中特定用于影响神经元的特殊种群的神经营养物质的可获得性的丢失或减少，可能会导致神经变性的紊乱如阿尔茨海默氏病，帕金森氏病和脊萎缩性侧索硬化(ALS)。

在中枢神经系统中的影响特殊神经元种群的几种神经营养因素已被识别。例如，已假定阿尔茨海默氏病是由于神经生长素(NGF)的减少或丢失而产生。由此已提出用外源的神经生长素或其它神经营养蛋白，例如脑源生长素，神经胶质源生长素，睫神经营养素和神经营养蛋白-3来治疗老年性痴呆阿尔茨海默氏症(SDAT)的病人以增加退化神经元种群的存活。

由于大蛋白到靶神经系统的传送和生物可获得性的困难而阻碍了将这些蛋白应用于临床治疗各种神经学上的疾病。相反，具有神经营养活性的免疫抑制剂药物则是相对小的分子并表现出优良的生物可获得性和专一性。但是，当持续用药时，免疫抑制剂药物就表现出一系列潜在的严重的副作用，包括肾中毒性，如肾小球过滤的损伤和不可逆的间隙纤维化(Kopp等，J.Am.Soc.Nephrol.，1991，1：162)；神经学上的短缺，如不随意的震颤；或非特定的小脑绞痛，如非定位性的头痛(De Groen等，N.Engl.J.Med.，1987，317：861)；以及可产生并发症的高血压症(Kahan等，N.Engl.J.Med.，1989，321：1725)。