[发明专利]通过共聚物－1的摄入或吸入治疗多发性硬化症

说明书

发明领域

本发明涉及通过共聚物-1(如下所定义)的摄入或吸入，治疗多发性硬化症。本发明也涉及用于多发性硬化症治疗的含有共聚物-1的药用组合物，在此所述药用组合物被制备成通过摄入或吸入给予的形式。

发明背景

共聚物-1，也称为乙酸glatiramer，以商品名Copaxone^出售，它含有包括L-谷氨酸、L-丙氨酸、L-酪氨酸和L-赖氨酸的多肽的乙酸盐，上述氨基酸的平均摩尔数分别为0.141、0.427、0.095和0.338，共聚物-1的平均分子量在4,700和11,000道尔顿之间。它是一个非-自身抗原，已证实它可抑制由包括小鼠脊髓匀浆(MSCH)在内的多种致脑炎因子在多个种属动物中引起的实验性过敏性脑脊髓炎(EAE)，MSCH包括了所有的髓磷脂抗原，如髓磷脂碱性蛋白(MBP)(Sela M.等.，Bull Inst Pasteur(1990)88第303-314页)、蛋白脂质蛋白(PLP)(Teitelbaum D.等.，J.Neuro-immunol(1996)64第209-217页)和髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白(MOG)(Ben-Nun A.等.，J.Neurol(1996)243(增刊1)S14-S22)。EAE是公认的多发性硬化症的模型。

已证实采用皮下注射、腹腔注射、静脉注射或肌肉注射，共聚物-1均有活性(D.Teitelbaum等.，Eur.J.Immunol.(1971)1：242-248页；D.Teitelbaum等.，Eur.J.Immunol.(1973)3：273-279页)。

在III期临床试验中，每日皮下注射共聚物-1后发现，可迟缓大鼠恶化-缓解的多发性硬化症病情发展并降低复发率(K.P.Johnson，Neurology(1995)1：65-70页)。目前的共聚物-1的治疗只局限于每日皮下注射给予。

目前，所有批准的对多发性硬化症特殊的治疗中，包括活性物质的自体输注，经常观察到的注射部位的问题包括刺激、过敏反应、炎症、疼痛、甚至坏死(至少在一例用β干扰素1-B治疗中)以及病人的低顺应性水平，因此，期望有一种可选择的给予方法。

EP专利359,783公布了通过自身抗原的口服给予，治疗自身免疫性疾病，它公布了口服给予MBP，治疗多发性硬化症。自身抗原的口服给予方式已被称为“口服耐受”。

PCT国际申请公布号WO 91/12816、WO 91/08760和WO92/06704均公开了应用“口服耐受”方法，用多种自身抗原治疗其它的自身免疫性疾病。然而，这些参考文献中没有一个公开通过口服给予非-自身抗原共聚物-1治疗多发性硬化症。涉及上述内容的所有这些专利和所有文献参考的内容均通过引用结合到本文中。

因此，本发明的目的是通过摄入或吸入共聚物-1的口服给予方式，提供治疗多发性硬化症的方法。

插图的简要说明

图1和图2显示了共聚物-1对由豚鼠髓磷脂碱性蛋白(GPBP)在大鼠(图1)和小鼠(图2)中引起的免疫反应的影响，该反应通过脾细胞增殖进行评价。

图3和图4显示了共聚物-1对细胞因子释放的作用。

图5显示了通过口服-给予共聚物-1对小鼠的EAE的抑制作用。(SJL/J×BALB/c)F₁小鼠用PBS(■)、0.1mg共聚物-1(□)、0.25mg共聚物-1(▲)或0.5mg共聚物-1(△)喂饲。每一剂量在-7、-5、-3、0、2、4和6天时喂饲，共7次，在第0天时通过注射MSCH诱导产生EAE。

图6显示了自共聚物-1喂饲大鼠的脾中分化出的T-细胞系的增殖和细胞因子的分泌。细胞用含共聚物-1(50μ/ml)或刀豆球蛋白A(Con A)(5μg/ml)的培养基培养，并测定由这些抗原引起的增殖和细胞因子分泌的反应。

图7显示了自共聚物-1喂饲大鼠的脾中分化出的T-细胞系对EAE的抑制作用，紧随着EAE诱导后，在用共聚物-1刺激后，腹腔注射细胞(20×10⁶/大鼠)3天。

图8显示了自共聚物-1喂饲大鼠的脾中分化出的T-细胞系对EAE的抑制作用，紧随着EAE诱导后，在用共聚物-1刺激后，静脉注射细胞(15×10⁶/小鼠)3天。

图9显示了在三只恒河猴中诱导EAE疾病后的临床评分与相对的共聚物-1的应用天数的关系。