[发明专利]含维生素D3和磷酸三钙的稳定固体制剂

说明书

本发明涉及含维生素D₃活性形式和磷酸三钙，且无有机溶剂残留物的新的药物制剂。

这种新的制剂的稳定性得到改良且能够用于，例如预防骨质疏松症、治疗维生素D₃和/或钙缺乏症、预防股骨颈骨折及预防Paget’s病。

本发明进一步涉及药物制剂，其特征在于使用100-1400国际单位维生素D₃活性形式和1000-4500毫克磷酸三钙。1000-4500毫克的磷酸三钙相当于360-1640毫克的钙。

优先采用200-1200国际单位，特别优先采用400-1000国际单位的维生素D₃活性形式。另外，优先采用1300-4000毫克，特别优先采用1600-3500毫克的磷酸三钙。

本发明还涉及一种药物制剂，其特征在于它是以粉末或颗粒形式存在的固体制品。

本发明还涉及一种药物制剂，其物征在于它是日服一次的袋装散剂或片剂固体制剂。

本发明也涉及一种药物制剂，其特征在于它是一种临用前由粉未所制得的悬浮液。

本发明的目的在于制备比在同样用途下所用的已知药物制剂性质更好的药物制剂形式的新的药物制剂。

通过发明新的制剂实现该目的。令人惊奇地发现维生素D3的活性形式可以与磷酸三钙一起加工得到组合制剂。

磷酸三钙的分子式为Ca₃(PO₄)₂。

作为维生素D₃的活性形式，特别优选其中活性形式的1α-位带有羟基的此类活性维生素D₃形式，如1α-羟基维生素D₃、1α，25-二羟基维生素D₃、1α，24-二羟基维生素D₃、1α，24，25-三羟基维生素D₃、1α-羟基-24-氧代维生素D₃、1α，25-二羟基-24-氧代维生素D₃、1α，25-二羟基维生素D₃-26，23-内酯、1α，25-二羟基维生素D₃-26，23-过氧化内酯或26，26，26，27，27，27-六氟-1α，25-二羟基维生素D₃。优选，例如25-羟基维生素D₃、24-羟基维生素D₃、24-氧代维生素D₃、24，25-二羟基维生素D₃、25-羟基-24-氧代维生素D₃、25-羟基维生素D₃-26，23-内酯或25-羟基维生素D₃-26，23-过氧化内酯。

尤其特别优选的是1α-羟基维生素D₃。它也被简称为维生素D₃。

EP0413828和EP0702954已经介绍含有维生素D₃和钙盐组合物的药物制剂。

EP0413828要求保护维生素D₃活性形式的固体药物制剂，它由分散在易溶于有机溶剂的赋形剂中的维生素D₃的活性形式组成，并含有碱性物质。在这些碱性物质中，没有介绍磷酸三钙。所述碱性物质用作维生素D₃的稳定剂。

EP0702954描述了一种含有钙盐、维生素D和至少一个硼、铜或镁化合物的药物制剂。对一种用于治疗骨质疏松症的组合物而言，含1000-2500毫克钙盐(相当于400-1000毫克钙)是可能的。

磷酸三钙没有作为一种钙盐介绍。

对相对长期的使用来说，所介绍的硼和铜化合物可能导致不希望的副作用。

日本专利JP05255095介绍了含有磷酸钙(羟磷灰石或三磷酸钙)微晶粉未及如维生素D₃的组合物。然而其主要目的在于静脉用药和用于血管中。

本领域技术人员从先有技术中还知道，葡萄糖酸钙、乳酸钙或柠檬酸钙、二碱式磷酸钙(dibasic calcium phosphate)或优选碳酸钙可以作为钙源。

与先有技术相比，根据本发明的制剂具有惊人的稳定性。表I给出对一批试样的稳定性研究所得的数据。

EP0413828在第五页的表I中公开了稳定性试验结果。

令人吃惊的是，与EP0413828相比，有可能不用溶解粘附性的辅助成分为目的的有机溶剂而根据本发明来制备组合物。