[发明专利]四氮杂大环的制备方法

说明书

本发明涉及如下通式(I)所示化合物的合成方法，这类化合物是合成如下通式(II)所示的四氮杂大环的有用中间体。其中n、p和q可以独立地是0或1，该方法包括下面方案1所示的步骤：其中步骤a)：在0-50℃及化学计量或稍微过量的氢氧化钙的存在下，在

    水或水溶性溶剂或者它们的混合物中，式(III)的多胺与式

    (IV)的乙二醛衍生物进行缩合反应，其中Y是-OH(乙二醛

    水合物)或[-SO₃^-Na⁺](Bertagnini盐)，得到式(V)的化

    合物；步骤b)：在25-150℃及偶极非质子性溶剂中，在选自碱金属或碱土金

    属碳酸盐的碱(比率为每摩尔化合物(V)使用5-10摩尔碱)，

    以及催化剂NaZ的存在下(比率为每摩尔化合物(V)使用

    0.1-2摩尔催化剂，其中Z是I或Br)，式(V)所示的化

    合物与烷基化试剂X-CH₂-(CH₂)_q-CH₂-X(比率为每摩尔化

    合物(V)使用1-5摩尔烷基化试剂)进行缩合反应，其中

    q的定义同前，X是Cl或Br，X和Z不能同时是Br，得到式

    (I)所示化合物。

根据方案2中所示的步骤，通式(I)化合物是合成式(II)的四氮杂大环的重要中间体，这些可参见意大利专利申请MI96A001257，在本专利的实验部分中也进行了举例说明：其中步骤c)：在0-100℃，在耐氧化条件的水或者包括水和有机溶剂的两

    相体系中，用适用于氧化脂肪胺的氧化剂氧化式(II)的化

    合物，得到氧化产品的混合物；步骤d)：在110-200℃，将上述混合物在pH值低于2的酸性水介质或

    pH值高于12的碱性水介质中直接水解，得到式(II)的化

    合物。

本发明的方法尤其优选用于制备式(VI)的十氢-2a，4a，6a，8a-四氮杂环戊并[fg]苊，它是合成式(VII)的1，4，7，10-四氮杂环十二烷(相当于式(I)的化合物中n、p和q都是0的情况)的有用中间体。

1，4，7，10-四氮杂环十二烷(通常称作Cyclen)是合成金属离子大环螯合剂的前体，因为这些螯合剂与这些金属离子可以形成非常稳定的络合物。

特别是，所说的螯合剂与顺磁性金属离子特别是钆离子形成的络合物，通过核磁共振技术可用于医学诊断领域，可以解决由于自由离子的高毒性而带来的麻烦。

目前，市场上销售的两种造影剂(contrast media)，即Dotarem^(R)和Prohance^(R)，都是化学结构基于Cyclen的钆的络合物，而其它络合物仍然处于开发之中。因此，开发出一种制备该“构建单元”的可以节约成本并且有利于工业生产的合成方法非常重要，。

我们惊奇地发现，这也是本发明的目标，在从式(V)的中间体开始生成式(I)的步骤中，加入NaZ能够显著地提高产率，这在本发明的实验部分得到了证明。

除了使用NaBr作为催化剂以外，尤其优选使用1，2-二氯乙烷作为(C-2)-烷基化试剂。使用这种反应组合无论是从经济观点(提高了产率，降低了原材料的成本)还是从环保观点上来看，结果证明都是非常有利的。

特别地，可以通过反应性来解释与只使用1，2-二氯乙烷或只使用1，2-二溴乙烷相比产率的提高。实际上，对于同中间体(V)反应，1，2-二氯乙烷并不是很活泼，而1，2-二溴乙烷则非常活泼。因此，即使在高温(80℃)下，1，2-二氯乙烷的反应通常也很慢，而1，2-二溴乙烷的反应则非常快，甚至在中等温度(50℃)下也难于控制，这主要是由于存在副反应，包括氮原子的季铵化作用。

对于主反应来说，由1，2-二氯乙烷和NaBr组成的体系可以提高选择性，这是因为该体系可以就地产生活性足以成环而又不会进行副反应的烷基化试剂。实际上，在反应混合物中存在的烷基化试剂的浓度不足以引发副反应。类似地，在低于仅使用1，2-二溴乙烷作为试剂进行反应的温度下，由1，2-二溴乙烷和NaI组成的体系被证明也是有效的。

烷基化试剂通常是以每摩尔化合物(V)1-5摩尔的比率使用。