[发明专利]镇咳组合物

说明书

本发明涉及含有式(III)的可可碱[3，7-二氢-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮]或其盐或其复合物(complex)作为镇咳剂的镇咳制剂。

已知在茶叶(Thea sinensis)、可可豆(Theobroma cacao)和咖啡豆(Coffea arabica)中存在着三种天然的甲基黄嘌呤生物碱，即式(I)的茶碱、式(II)的咖啡因和式(III)的可可碱。这些植物与人类的饮食密切相关，因为它们是多种被广泛消费的商品和饮料的原料。

在茶叶中，除茶碱和可可碱外，咖啡因是主要的生物碱。在咖啡中，咖啡因是最主要的生物碱，而在可可粉和生产巧克力的基本原料巧克力液体中，可可碱是主要的生物碱，但同时也含有一些咖啡因。

这三种天然的甲基黄嘌呤(I、II、III)具有复杂的生物学作用，但尽管在化学结构上非常相似，它们在效力的强度以及作用谱上均有明显差异。

在文献中普遍接受的观点是，甲基黄嘌呤化合物的广谱药理学作用可以从两种主要的分子机理推导出。一种是环状核苷酸磷酸二酯酶(PDE)的非特异性抑制作用，第二种是腺苷受体的拮抗作用。已对多种烷基黄嘌呤化合物进行了实验并且证实，作为一般的原则，如果在黄嘌呤部分的N1原子上没有取代基或者如果N7原子含有取代基，则上述两种作用均比相应的1，3-二烷基黄嘌呤要弱。

可可碱的N1原子没有被取代而N7原子被取代，因此，按照一般原则，可可碱的活性应当比咖啡因或茶碱都弱。的确，就PDE抑制作用和腺苷拮抗作用而言，三种天然甲基黄嘌呤化合物的活性顺序为：茶碱＞咖啡因＞可可碱。

甲基黄嘌呤化合物、特别是茶碱的一个非常重要并且与临床密切相关的特点是，它们在体内和体外均可以松弛不同种类的平滑肌。茶碱的支气管平滑肌松弛作用以及其它优良的治疗特性被广泛用于治疗哮喘。可可碱和咖啡因的类似作用要比茶碱弱得多。

已知并且受到广大消费茶和含咖啡因饮料的人群支持的是，咖啡因和茶碱均有很强的中枢神经系统(CNS)刺激作用。可可碱对CNS的作用比咖啡因或茶碱都弱(Mumford，G.K.等，精神药理学(Psychopharmacology)，1994，115：1)。

咖啡因和茶碱对心肌和心血管系统都有很强并且复杂的作用。已知这些化合物具有显著的外周血管扩张作用，但在较高剂量下，它们会造成心动过速。可可碱的心血管作用要弱得多。

利尿作用是这些甲基黄嘌呤化合物(I、II、III)、特别是茶碱的非常典型的特征。与茶碱或咖啡因相比，可可碱仅有很弱的利尿作用。

这些天然甲基黄嘌呤化合物除了在治疗作用上存在差别外，在其毒副作用上也有不同。由于茶碱的治疗剂量范围窄，因此给药过量的危险性较高，而咖啡因则相对较弱。与茶碱或咖啡因相比，由可可碱引起的危险副作用的可能性可以忽略不计(Stavric，B.，Fd.Chem.Toxic.1988，26：725)。

涉及天然甲基黄嘌呤化合物、特别是茶碱和咖啡因的科学文献的范围非常广泛。可以在涉及该论题的成千上万篇科技文章、专利说明书、综述和书籍中寻找到资料。这些研究认为，由于可可碱生理学活性很弱，该化合物没有治疗意义。上述观点受到了最为著名的药理学书籍之一的支持：

“茶碱、咖啡因和可可碱具有一些共同的有治疗意义的药理学作用。它们可以松弛平滑肌、特别是支气管肌肉，刺激中枢神经系统(CNS)、刺激心肌、作用于肾产生利尿作用。由于可可碱在这些药理学作用中显示出的强度很低，在治疗中几乎不使用该化合物。”(Rall，T.V.，Goodman and Gliman’s，治疗的药理学基础(ThePharmacological Basis of Therapeutics)，第8版，620页，PergamonPress，New York，1990)。没有发现关于可可碱镇咳作用的文献。

在以上事实的基础上，我们非常出人意料地发现了可可碱(III)具有很强并且长效的镇咳作用。可可碱的镇咳作用与最常用作镇咳剂的吗啡衍生物之一可待因相当。

可可碱的这种出人意料并且优良的镇咳作用可以在治疗中得到很好的应用，因为可可碱的毒性低并且没有危险的副作用。需要强调的是，与吗啡结构的镇咳化合物相反，可可碱没有任何呼吸抑制作用，此外，除了其镇咳作用外，可可碱还有某些有利的对支气管肺的作用：根据我们现有的资料，可可碱可以明显地刺激粘液纤毛清除功能，该功能与溴己新(一种已知的祛痰药)相似。