[发明专利]防护和处理人皮肤经时性衰老的方法和组合物

说明书

相关的申请

本申请部分基于1997年2月25日提交的待批临时申请60/040,594和1997年4月7日提交的待批临时申请60/042,976，其内容纳入本文作为参考。

发明的背景

1.发明的领域

本发明涉及用于改善中老年皮肤中角朊细胞和成纤维细胞增殖、减少基质金属蛋白酶(MMP)表达和改善胶原合成、从而提供起使老年皮肤回春作用的相应方法和组合物，特别是包含视黄酸类的组合物，且以局部施用为佳。

2.本领域现状

就哺乳动物而论，人基本上是无毛的，即可不受毛发的干扰而见到人体的大部分皮肤。因此，皮肤暴露于环境所包含的任何损害(天然和人为的)。人们第一次认识到太阳引起红斑，因此采取措施避免它的“有害射线”。一个世纪以前，在伊丽沙白女王的英国流行不惜代价避免太阳光。但那些伊丽沙白们的皮肤仍然起皱和显示其它经时性衰老的症状。

人的皮肤是一个复杂的器官，它延伸复盖全身。身体的不同部位有不同类型的皮肤；例如，脸的皮肤不同于头皮，甚至手前部(掌)的皮肤不同于手背的皮肤。虽然人体表面皮肤的类型可以不同，但皮肤通常都是由主要的两层组织组成的。表皮(epidermis或cuticle)，即最外层，由浅表层(从外向内：角质层、透明层和粒层)和深层(棘层和基底层)组成。真皮(dermis或cutis vera或the true skin)由上面的乳头层和下面的网状层组成。

自古以来，各种各样物质被施用于皮肤，一般通过影响皮肤的最外层改善其外观，或通过影响真皮来治疗皮肤疾病。最近所作的努力是使皮肤回春和恢复因暴露于阳光(紫外线辐射)和气候而失去的弹性和柔软性。

经时性衰老或内在衰老的皮肤(intrinsically-aged skin)(老皮)与光致衰老皮肤(photo aged skin)(即由于太阳紫外光辐射显得衰老的皮肤)的生理学之间有差异。老皮典型地保持光滑和无瑕疵的外观，与之相比，光致衰老皮肤则坚韧粗糙、有斑、常有深深的皱纹。老皮的表皮典型地比正常皮肤薄，而光致衰老皮肤的表皮典型地比正常皮肤厚(棘皮症的)，并经时性萎缩。光致衰老皮肤典型地有大片境界带(Grenz zone)(紧靠表皮下嗜酸性物质宽带，胶原形成和指示伤口愈合的结构)，这在经时性衰老皮肤上是没有的。见N.A.Fenske & C.W.Lober，“正常衰老皮肤的结构和功能变化”，J.Am.Acad.Dermatol.，15：571-185(1986)。

Kligman等在EP-A2-0 379,367中描述了一种用视黄酸类治疗或预防内在衰老皮肤的方法。Kligman等在无毛小白鼠和5名中年以上白种妇女身上试验了全反式视黄酸(维生素A乳剂(Retin A cream)]，只在研究前和研究后对妇女作了临床观察，只报告做了一例活组织检查，是在治疗6个月后(即该出版物没有公开治疗前或治疗早期从接受活组织检查的受试者上得到的对比活组织检查)。

美国专利No.3,932,665和4,934,114分别公开了使用视黄醛(维生素A醛)治疗痤疮和治疗皮肤角化病。还见美国专利No.3,060,229。视黄醛及其衍生物还被建议用于治疗如皱纹、疣、牛皮癣、湿症、头皮屑等(见EP-A2-0 391 033)。还有证据表明，维A酸(全反式视黄酸)改善光致衰老皮肤的外观。Albert M.Kligman，“光致衰老皮肤治疗中维A酸局部给药的现状”，Drugs & Aging，2(1)：7-13(1992)；Chas.N.Ellis等，“维A酸：在光损伤修复中的应用”，及A.S.Zelickson等，“光致衰老中维A酸的局部给药：超微结构研究”，Journal ofCutaneous Aging & Cosmetic Dermatology，vol.1，No.1，p.33-40和41-47(1988)。

Burger等在美国专利5,665,367中描述了局部施用于皮肤的组合物，它们包含柑桔素和/或槲皮黄素和一种视黄酸；描述了这些组合物能有效治疗很多互不相关的皮肤疾病，如皱纹、痤疮、皮肤白化和老年斑；所论这些组合物对人皮肤的作用是以酶(转谷氨酰胺酶)对细胞膜形成和表皮形成的重要性来描述的。相反，本发明针对真皮的变化和有益真皮细胞的增生及结构。

发明的概述