[发明专利]造影剂的制备

说明书

本发明涉及配合剂与镧系元素如钆的金属取代方法，特别是涉及例如适宜在诊断成象技术如核磁共振(MR)成象中用作造影剂的镧系元素螯合物的制备。

在MR成象中，早已确定用镧系元素螯合物作造影剂。多种这类试剂(如商标为Magnevist，Omniscan和Pro-Hance的Gd DTPA，Gd DTPA-BMA和GdHP-D03A)已经可以商购，然而还有其它一些试剂正处于早期，中期和后期的开发阶段。这类造影剂是由镧系元素离子与各种不同的配合剂(配体)形成的配合物并且其制备的关键步骤是配体与镧系元素的金属取代反应。通常这是一级生产的最后一步，一级生产即是随后将进入二级生产中配制成药物产品的化学药物物质的生产。

在金属取代反应和二级生产之间镧系元素配合物必须被彻底纯化以除去不想要的杂质。对于任何工业药物的合成，重要的是使所需产品的产率最佳化，减少在各合成步骤中产生的杂质含量，并降低生产周期(以反应器使用的效率最佳化)。

与镧系元素的金属取代反应通常是通过使配体与镧系元素氧化物(如Gd₂O₃)在加热的含水介质中反应而完成的。如果该反应时间太长，配体就出现分解，导致收率的降低和终产物中杂质含量的升高。

例如在DTPA-BMA(二亚乙基-三胺五乙酸-N，N’-双(甲酰胺))与氧化钆的金属取代反应中，当金属取代进行得太慢时，配体就会发生某些断裂而出现单-甲酰胺DTPA-MMA。反应产物就会包括GdDTPA-BMA和盐，如GdDTPA-MMA的钠盐。结果NaGd DTPA-MMA就必须通过重结晶的方法除去。

用于金属取代方法中的镧系元素氧化物可以通过将镧系元素的草酸盐热分解而工业化生产。

现已令人惊奇地发现如果反应介质中含有草酸或其衍生物(如其盐)可以提高配体金属取代反应的的速率。

因此本发明一方面涉及通过使镧系元素氧化物与配合剂在含水反应介质中反应制备镧系元素配合物的方法，其特征在于用草酸或其盐或衍生物作为反应加速剂。

当对配体进行热分解时，本发明的方法可加快反应速度同时也减少副产物的形成；而且，在配体具有热稳定性的同时，反应速度仍得到提高。

本发明使用的镧系元素可以是任何镧系元素但优选Eu，Tb，Tm，Yb，Er或Ho，更优选Dy，最优选Gd。

在该方法中，草酸或其盐或衍生物作为反应加速剂，这是指另外的草酸而不仅仅是镧系元素氧化物中的草酸盐残留物，虽然该残留物当然也可以有利于反应的加速。

加入作为反应加速剂的草酸(或其盐或衍生物)的总量通常至少为10μg草酸/g L₂O₃(其中L为镧系元素，如Gd)，优选至少为50μg/g，特别优选至少为100μg/g，更特别优选至少为200μg/g并且最特别优选至少为400μg/g如约500μg/g。加入量优选少于2000μg/g，特别是少于1000μg/g，优选少于800μg/g。

草酸反应加速剂可以作为单独的试剂加入金属取代反应混合物中。但是，本发明的另一方面是一些或所有草酸/草酸盐可以从镧系元素氧化物的草酸盐杂质中衍生而来。

因此本发明的另一方面是提供通过使镧系元素氧化物与配合剂在含水介质中反应制备镧系元素配合物的方法，其特征是所述方法包括下列步骤：(a)测定镧系元素氧化物中的杂质含量；和(b)将批容量中的镧系元素氧化物与不同的测定了杂质含量的和/或包括反应介质中的预定量的草酸或其盐或衍生物混合；这是由于步骤(b)中用于金属取代反应的试剂含有草酸(或其盐或衍生物)或草酸盐的总水平为每克L₂O₃至少50μg草酸，优选至少100μg/g，更优选至少200μg/g，特别优选至少250μg/g和更特别优选400μg/g，至最多1750μg/g，特别是700至900μg/g。

本发明的另一方面是提供通过将镧系元素氧化物与配合剂在含水介质中反应制备镧系元素配合物的方法，其特征在于使用的镧系元素氧化物选自含有(即分析前含有)草酸盐杂质含量至少为100μg草酸/g镧系元素氧化物，优选至少为200μg/g，更优选至少为250μg/g，特别优选至少为400μg/g，更特别优选至少为700μg/g的镧系元素氧化物。

L₂O₃中的草酸盐杂质含量可以从其残留物的燃烧而推知-残留物越高，草酸盐含量就越高。另外也可以通过适宜的分析方法确定。