[发明专利]降低坏死性结肠炎发生率的方法和组合物

说明书

本发明通常涉及含有长链多不饱和脂肪酸(PUFAs)的胃肠道给药(enteral)制剂及制备该胃肠道给药组合物的方法，还涉及降低坏死性结肠炎发生率的方法。更具体地说，本发明涉及胃肠道给药组合物，该组合物提供基本上不含胆固醇的长链PUFAs花生四烯酸(AA)和二十二碳六烯酸(DHA)，该组合物可以从蛋黄脂类得到。从蛋黄得到的长链PUFAs主要以磷脂形式存在。这种组合物的制备方法提供较好的感官性和稳定性。该组合物的胃肠道给药途径能够降低坏死性结肠炎的发生率。

发明背景

胃肠道给药制剂或组合物中的长链PUFAs在不同文献中已经有记载。例如，美国专利4,670,285(“Clandinin”)公开了一种适用于婴儿制剂的特异脂肪混合物。更具体地说，该Clandinin脂肪混合物含有至少一种C₂₀或C₂₂n-6脂肪酸和一种C₂₀或C₂₂n-3脂肪酸。已经公开：一定量的这些脂肪酸可以避免婴儿摄取脂肪混合物的有害作用。在该产品中，C₂₀或C₂₂n-6脂肪酸总量约为总脂肪酸重量的0.13-5.6％。如果存在C₂₀或C₂₂n-3脂肪酸，其总量约为该产品中总脂肪酸重量的0.013-3.33％。Clandinin公开了蛋脂类供应n-6和n-3脂肪酸的应用；然而，Clandinin所用的蛋脂类还含有高水平的胆固醇。并且，该参考文献告知应用75-95％重量份的蛋黄脂类，其余的油为椰子油或大豆油。在此将应用Clandidin所用的脂肪酸的术语。

WO93/20717公开了一种婴儿制剂，仅仅含有轻微刺激量的长链(C16-C22)脂肪酸和甘油三酯。该申请还公开以下内容：婴儿制剂中，这些脂肪酸的低级烷基酯如乙酯，基本上消除了该脂肪酸对婴儿肠上皮的损害趋势，但又允许肠对脂肪酸部分的吸收和处理。

Lichtenberger的美国专利US4,918,063公开的组合物仅含有磷脂类和中性脂类用于预防或治疗溃疡和感染性肠疾病。该专利公开了饱和或不饱和磷脂类与饱和或不饱和甘油三酯和/或甾醇类，这些混合物用于在实验动物模型中提供溃疡保护效能。该专利还告知：该脂类混合物中含有多价阳离子或抗氧化剂以增强活性。

Kohn等人的国际出版物WO96/10922公开了一种婴儿脂肪混合物，其特点在于：该脂肪混合物中，花生四烯酸和二十二碳六烯酸是以磷脂形式存在。

Tomarelli的欧洲专利申请0376628 B1公开了一种全植物油脂肪组合物，该组合物应用随意选择的棕榈油或随意选择的棕榈油酸油作为唯一的棕榈酸油来源。它还公开的内容有：该全植物油脂肪组合物特别适合用于早产(或出生体重较轻)婴儿的使用。Tomarelli申请的早产婴儿脂肪组合物包括中链甘油三酯(MCT’s)，还有随意选择的的棕榈酸油、月桂酸油、油酸油和亚油酸油。

虽然上面所讨论的参考文献已经做出了重要的贡献，仍然需要这样的婴儿制剂：它含有营养学上合适浓度的蛋磷脂作为长链PUFAs的来源。还需要生产含有蛋磷脂类的胃肠道给药制剂的方法，从而使该制剂具有可接受的感官特性。这样的组合物特别适用于足孕和/或早产婴儿的婴儿制剂，这些婴儿需要长链PUFAs以保证神经系统的正常发育和视觉敏感性的发育。另外，还可能存在对内脏的保护性作用。

坏死性结肠炎(NEC)是那些出生体重小于约1500克的婴儿的一个严重问题。尽管经过近30年的研究，NEC的确切病因学和生理病理学仍然不清楚。NEC是一种危及生命的疾病，其特点是所涉及的消化道结构缺血性坏死和肠积气，它通常引起肠穿孔。患有NEC的早产婴儿出现热不稳定临床图象，嗜睡，胃潴留，呕吐，腹部膨胀，粪中带血或潜血，和肠积气的放射照片证据，门静脉或肺腹膜中有空气。呼吸暂停发作，休克和硬化病迅速出现，死亡经常发生。

许多作者进行了各种观察，并指出影响该疾病的阳性因素。(Nue，Pediatr.Clin.North.Am.，1996年4月，43(2)：409-32)。

下面是典型的观察和因素：

●Flageole等，新生儿坏死性结肠炎，临床综述。Union-Med-Can.1991 9-10月，120(5)：334-8；提出NEC的病因包括肠系膜局部缺血、胃肠道发育不完全、肠摄取食物和可能感染；