[发明专利]包含死亡结构域的受体－5

说明书

发明背景

发明领域

本发明涉及受体的肿瘤坏死因子家族的一个新成员。更具体说，提供了编码包含人死亡结构域的受体-5(或简称DR5)的分离核酸分子。还提供了DR5多肽、载体、宿主细胞和制备它们的重组方法。本发明还涉及鉴定DR5活性的激动剂和拮抗剂的筛选方法。

相关技术

大量的生物活动(例如，对某种刺激的反应和自然的生物学过程)受到各种因子(例如细胞因子)的控制。许多细胞因子通过带动受体并产生细胞内反应从而经由受体发挥作用。

例如，肿瘤坏死因子(TNF)α和β即是通过TNF受体来调节大量生物过程，包括抵抗感染防御和感应震惊和炎症疾病的细胞因子。TNF分子属于TNF-配体超家族，并且是与它们的受体或抗配体(即TNF受体超家族)共同起作用。迄今为止，已鉴定到TNF配体超家族的9个成员和TNF受体超家族的10个成员。

在这些配体中，包括TNF-α、淋巴毒素-α(LT-α，又称为TNF-β)、LT-β(发现于复合异三聚体LT-α₂-β中)、FasL、CD40L、CD27L、CD30L、4-IBBL、OX40L和神经生长因子(NGF)。TNF受体超家族包括p55TNF受体、p75TNF受体、TNF受体相关蛋白质、FAS抗原或APO-1、CD40、CD27、CD30、4-IBB、OX40、低亲合力p75和NGF受体(Meager，A.，生物学22：291-295(1994))。

TNF配体超家族的许多成员是由活化的T细胞表达的，这暗示它们是T细胞与其他类型细胞进行相互作用(这是细胞癌化和功能的基础)所必需的(Meager，A.，出处同前)。

对TNF受体家族几个成员的基本功能相当多的了解是从鉴定和制备消除了这些蛋白质的表达的突变体中获得的。例如，FAS抗原及其配体的突变导致淋巴增殖性疾病(Watanabe-Fukunaga，R.等，自然356：314(1992))，这可能反映出程序化细胞死亡有缺陷。CD40配体的突变导致X-连锁的免疫缺陷状况，其特征在于胞浆中有高水平的免疫球蛋白M和低水平的免疫球蛋白G，表明T细胞依赖性的B细胞活化失效(Allen，R.C.等，科学259：990(1993))。低亲合力神经生长因子受体的定向突变导致以外围结构感觉新生失效为特征的失调(Lee，K.F.等，细胞69：737(1992))。

TNF和LT-α能与两个TNF受体(55和75kd TNF受体)结合。TNF和LT-α通过它们的受体引发的许多生物效应，包括移植肿瘤的出血性坏死、细胞毒性(在内毒素休克、发炎、免疫调节、增殖和抗病毒反应中的一种作用)以及对抗离子辐射的有害作用。TNF和LT-α参与多种疾病(包括内毒素休克、脑疟疾、肿瘤、自身免疫疾病、AIDS和移植体-宿主排斥)的发病机理(Beutler，B.和Von Huffel，C.，科学264：667-668(1994))。p55受体的突变导致对微生物感染的易感性加强。

此外，曾报道过在TNFR1(p55)和Fas的近C-末端有一个大约80个氨基酸的结构域，称为“死亡结构域”，它负责传导程序化细胞死亡信号(Tartaglia等，细胞74：845(1993))。