[发明专利]磷酸结合性聚合物制剂

说明书

本发明是关于含有磷酸结合性聚合物的片剂。具体来说，是关于含有磷酸结合性聚合物、结晶纤维素及/或低取代羟丙基纤维素的片剂，及其制造方法。其中磷酸结合性聚合物的平均粒径在400μm以下，并且粒径在500μm以下的粒子比例占90％以上，且含水量为1～14％。该片剂具有快速崩解分散性且显示出磷酸结合性。

磷酸结合性聚合物是具有磷酸吸附能的非吸收性聚合物，可以用来作为治疗由于慢性肾功能不全等肾功能低下引起的高磷血症的治疗药物。作为公知化合物，例如可以举出美国专利第5496545号公报记载的由聚烯丙胺被环氧氯丙烷等交联剂进行交联的交联聚合物，以及由伯胺和仲胺组成的多阳离子性高分子化合物。

作为治疗高磷血症的磷酸结合性聚合物制剂，例如美国专利第5496545号公报中记载了通过加入含有结晶纤维素的各种添加剂来制备片剂，但在该公报中没有具体的制造例，尽管发明者试图按通常的方法，在按上述公报记载的方法得到的磷酸结合性聚合物中添加各种添加剂来制备片剂，但并不能很好地实现片剂化。

另外，聚苯乙烯磺酸钙制剂[Kalimate(注册商标)、日研化学株式会社制]、聚苯乙烯磺酸钠制剂[Kayexalate(注册商标)、鸟居药品株式会社制]、吸附炭制剂[Kremezin(注册商标)、吴羽化学株式会社制]、胆甾酪胺[Questran(注册商标)、Bristol-Myers Squibb公司制]、碳酸钙制剂(惠美须药品株式会社制)等作为口服吸附剂而已知的剂型，是由原料原粉、散剂以及由粉末填充的胶囊剂，但还没有片剂的有关报道。

磷酸结合性聚合物通过经口服用，吸附食物中的磷，并与粪便一起排泄出体外，降低了磷在消化道中的吸收，具有抑制血中磷浓度的作用，一次服用量相对较大，为1～2g。另外，磷酸结合性聚合物具有与水反应迅速膨润的性质，所以不能直接服用。

作为高磷血症治疗药的磷酸结合性聚合物给药对象的透析患者，对水的摄取量大多有限制，所以需要开发只需少量的水就能服用的药物剂型。一种有希望的剂型是通过加压压缩而实现小型化的片剂，优选防止在口中崩解、服用性优良的包衣片剂。但是，将磷酸结合性聚合物单独加压压缩，得到的片剂硬度低，无法直接制成片剂。再有，由于磷酸结合性聚合物具有吸湿、膨润性高的物理性质，所以在制剂化时，不能采用加入含水或者醇等的粘合剂溶液，通过湿法制粒、干燥的方法制造。

为了解决这些课题，可以通过将粉末状的磷酸结合性聚合物与成型性优良的粉末状添加剂配合，通过加压压缩方法制备，在设计方法时有必要留意加压压缩时伴有的崩解性、分散性的变化，另外由于一次的服药量多，有必要设计主药含有率高的制剂。

本发明者对美国专利第5496545号公报记载的使用各种添加剂的磷酸结合性聚合物的片剂化进行探讨，但无法制造出具有足够硬度和快速崩解分散性以及表现出良好磷酸结合性的含有磷酸结合性聚合物的片剂。

所以，本发明者为了完全解决这些课题，通过深入研究，结果成功地发现在磷酸结合性聚合物自身具有一定的特性时，通过在含有大量的磷酸结合性聚合物的片剂中加入特定的添加剂，可以得到具有足够的硬度、在酸性至中性环境下迅速崩解并表现出磷酸结合性的磷酸结合性聚合物片剂，从而完成了本发明。具体来说，是发现含有磷酸结合性聚合物、作为特定添加剂的结晶纤维素及/或低取代羟丙基纤维素的片剂具有优良的特性，其中所说的磷酸结合性聚合物的平均粒径在400μm以下、优选250μm以下，并且粒径在500μm以下的粒子比例占90％以上、优选粒径300μm以下的粒子比例占90％以上，并且含水量为1～14％。

图1为实施例2中磷酸结合性聚合物中含水量与片剂硬度之间的关系图。

图2为实施例2中磷酸结合性聚合物中含水量与片剂的崩解时间之间的关系图。

图3为实施例3中磷酸结合性聚合物中含水量与片剂的硬度之间的关系图。

图4为实施例3中磷酸结合性聚合物中含水量与片剂的崩解时间之间的关系图。

图5为表示实施例4中磷酸结合性聚合物制剂的崩解特性(崩解试验仪器的冲程数与片剂硬度之间的关系)的曲线图。

图6为实施例5中磷酸结合性聚合物制剂中磷酸结合曲线图。