[发明专利]丝氨酸蛋白酶抑制剂

说明书

本发明涉及新的丝氨酸蛋白酶抑制剂，含有它们的药物组合物以及所述抑制剂在制备用于治疗和预防凝血酶相关疾病的药物中的用途。

丝氨酸蛋白酶为在血液凝固级联作用中起重要作用的酶。这组蛋白酶的成员为例如凝血酶、胰蛋白酶、因子VIIa、IXa、Xa、XIa、XIIa和蛋白C。

凝血酶为调节血液凝固级联作用最后一步的丝氨酸蛋白酶。凝血酶的主要作用是将纤维蛋白原裂解产生通过交联作用形成不溶性凝胶的纤维蛋白单体。此外，在级联作用早期凝血酶通过活化因子V和VIII调节其自身的产生。它还在细胞水平上具有重要的作用，其中它对特定的受体起作用以导致血小板聚集、内皮细胞活化和成纤维细胞增殖。因此，凝血酶在瘀血和血栓形成中具有重要的调节作用。由于凝血酶的抑制剂可具有广泛的治疗用途，因此，在该领域中已进行了广泛的研究。

在丝氨酸蛋白酶，更具体地为凝血酶的合成抑制剂的开发中，对以类似于天然底物的方式被蛋白水解酶识别的小合成肽的兴趣增加。结果，已制备了新的肽样抑制剂，如凝血酶的过渡态抑制剂。

为了获得可以较低剂量给药并具有较少和很小副作用的凝血酶抑制剂，对更有效和更具选择性的凝血酶抑制剂的研究一直未减弱。而且，对口服生物利用率给予了特别的关注。在需要治疗凝血酶相关疾病的急性治疗中静脉内凝血酶强抑制剂在临床上是有效的。然而，尤其是预防凝血酶相关疾病，如心肌梗死、血栓形成和中风需要长期的治疗，优选通过口服给予抗凝剂。

以前出版物公开的许多肽样丝氨酸蛋白酶抑制剂，尤其是凝血酶抑制剂是基于序列-D-Phe-Pro-Arg-，参见例如由Brady等[生物有机和药物化学，3(1995)，1063-78]和在美国专利5,597,804公开的化合物。凝血酶抑制剂还包含赖氨酸侧链替代精氨酸，如由Brady等和Lewis等[血栓形成和瘀血，74(4)(1995)，1107-121]和其它由Jones等[酶抑制剂杂志，9(1995)，43-60]公开的其它抑制剂。在后来的出版物中，报道包含α-酮甲酯官能团的三肽化合物是不稳定的化合物，因此，对于进一步开发作为凝血酶抑制剂是不利的。还已知具有氨基环己基部分替代赖氨酸或精氨酸侧链的凝血酶抑制剂[WO94/25051]。从这些和还有其它的参考文献[例如美国专利5,523,308]已知在这些肽样凝血酶抑制剂C末端的许多变化。该领域的发展已经促进了对如何调节这类凝血酶抑制剂的生物特性的认识。然而，虽然在寻找具有良好口服生物利用率的选择性凝血酶抑制剂中花费了很大的努力，仍只存在很少的现有技术已知的满足这些要求的过渡态凝血酶抑制剂。

令人惊奇的是，现已发现下式化合物：