[发明专利]B－环雌甾三烯二醇硫酸酯

说明书

发明背景

基本上纯的和低毒性的天然存在的雌激素组合物例如妊马雌酮(PREMARIN，共轭的马科雌激素)的用途已经成为缓轻雌激素缺乏妇女绝经综合征，骨质疏松/骨质减少和其它激素相关失调的综合征治疗的优选药物。天然存在的雌激素组合物的雌激素成分通常鉴定为雌甾酮，马烯雌甾酮，马萘雌甾酮，17-β-雌甾酮，二氢马萘雌甾酮和17-β-二氢马萘雌甾酮的硫酸酯(美国专利2834712)。雌激素组合物通常用基本上中性的大约6.5-7.5的pH的有机酸或无机酸的碱金属盐缓冲或稳定。脲也曾经被用作稳定剂(美国专利3608077)。美国专利4154820中讨论了加入抗氧化剂来稳定合成的共轭雌激素和使用三(羟基甲基)氨基甲烷(TRIS)的pH控制不能防止水解。

这里所公开的化合物之一，5，7，9-雌三烯-3β，17β-二醇3-硫酸酯钠盐是妊马雌酮(共轭的马科雌激素)最小的成分。

本发明描述

根据本发明，提供具有下面式I的雌激素试剂：其中A和B各自独立地是

R是SO₃^-X⁺；

X⁺是碱金属，碱土金属，铵，含有1-6个碳原子的烷基铵，各烷基中含有1-6个碳原子的二烷基铵，各烷基中含有1-6个碳原子的三烷基铵或者各烷基中含有1-6个碳原子的四烷基铵；

前提是A或B至少一个是

碱金属盐包括钠盐和钾盐，特别优选的是钠盐。碱土金属盐包括钙盐和镁盐。合适的烷基包括甲基，乙基，丙基，丁基，戊基和己基，优选的烷基是甲基和乙基。基团中存在多于一个烷基时，其可以是相同或不同的。优选的三烷基铵盐是三甲基铵盐和三乙基铵盐。

本发明盐优选纯度大于1％。

因为5，7，9-雌三烯-3β，17β-二醇3-硫酸酯钠盐是妊马雌酮(共轭的马科雌激素)的最小成分，本发明也提供了纯度大于的1％的5，7，9-雌三烯-3β，17β-二醇3-硫酸酯钠盐，和主要由5，7，9-雌三烯-3β，17β-二醇3-硫酸酯钠盐构成的化合物。

本发明也提供了主要由具有下式的化合物构成的物质的组合物。其中A和B各自独立地是

R是SO₃^-X⁺；

X⁺是碱金属，碱土金属，铵，含有1-6个碳原子的烷基铵，各烷基中含有1-6个碳原子的二烷基铵，各烷基中含有1-6个碳原子的三烷基铵或者各烷基中含有1-6个碳原子的四烷基铵；

前提是A或B至少一个是

本发明另外提供对需要的哺乳动物提供雌激素治疗的方法，包括对所述哺乳动物给与有效量的具有下面结构式的化合物：其中A和B各自独立地是R是SO₃^-X⁺；X⁺是碱金属，碱土金属，铵，含有1-6个碳原子的烷基铵，各烷基中含有1-6个碳原子的二烷基铵，各烷基中含有1-6个碳原子的三烷基铵或者各烷基中含有1-6个碳原子的四烷基铵；

前提是A或B至少一个是

根据本发明，治疗包括治疗存在的症状，使症状改善或者提供症状的减轻和抑制包括抑制和防止症状的恶化或发展。

本发明进一步提供含有式I的化合物的组合物。特别是提供了含有至少1％式I的化合物的组合物。本发明的一个方面提供了其中唯一的雌激素试剂是式I的化合物的组合物。本发明的实施方案包括其中唯一的活性化合物是式I的化合物的组合物。在这些实施方案中可以包括其它赋形剂和载体，但是没有另外的活性物质。

本发明还提供了制备上述化合物的方法。提供了制备5，7，9-雌三烯-3，17-二醇3，17-二硫酸酯盐(即其中A和B各自独立地是硫酸酯盐)的方法，包括：

a)将合适的5，7，9-雌三烯-3，17-二醇-3，17-二硫酸酯转化为药学可接受盐，

b)将5，7，9-雌三烯-3，17-二醇-3，17-二硫酸酯的药学可接受盐转化为合适的5，7，9-雌三烯-3，17-二醇-3，17-二硫酸酯的不同的药学可接受盐，或者

c)直接将合适的5，7，9-雌三烯-3，17-二醇转化为5，7，9-雌三烯-3，17-二硫酸酯的期望的药学可接受盐。