[发明专利]用于药物诱导型肾病和肝病的预防或治疗组合物

说明书

技术领域

本发明涉及用于缓解药物诱导型肾病和肝病的药物。

背景技术

治疗和/或诊断性药物的应用逐年增大，所用药物多种多样。这些药物可为我们带来显著的好处，但也可实质性导致损害效应，尤其是对肾脏，这是因为它们的如下所述的具体作用。

肾脏在总体重中占不到1％。从生理学的角度看，心脏输出血流总量的25％进入肾脏，每天有150升原尿(为总血浆量的50倍之多)经肾小球过滤；再经结构和功能多相性不相同的肾细管再吸收，分泌和代谢便产生最终的尿。这样一来，血中药物及其代谢物不断地循环，而这些物质在肾脏浓缩和代谢。因此，各种高度浓缩的代谢物包括未代谢的药物分散在肾脏中。肾脏可能经常性地高强度地接触药物。四类药物可能诱导肾病：抗微生物试剂，非类固醇剂，造影剂，和抗肿瘤制剂。

肝脏也易受药物损伤。药物诱导型肝病根据其发病机制分为由药物或其中间代谢产物直接攻击肝脏引起的中毒性肝病，以及由变态反应，涉及T细胞的IV型迟发型变态反应引起的变态反应性肝病。药物诱导型肝炎最常见的致病因素有抗生素，其次有用于中枢神经系统的药物，用于循环器官的药物，抗肿瘤制剂、激素、诊断试剂，等等。

已尝试用γ-球蛋白，细胞色素C，腺嘌呤，SH化合物，B族维生素等缓解药物诱导型疾病，但它们均非足够有效。很重要的是临床治愈药物诱导型疾病(副作用)，因为治疗的中断和病人的生活质量(Q.O.L)的重要性。

发明详述

本发明的一个目标是能有效缓解或抑制由各种药物，尤其是抗肿瘤制剂诱导的疾病的药物。

发明人将注意力集中于以下事实：midkine(MK)家族的蛋白质如midkine(MK)和pleiotrophin(PTN)是一类具有多种功能的生长和分化因子。其功能有：1)延伸轴突，2)活化纤溶系统，3)强烈表达于人体癌症区，及4)创伤的冶愈。关于这类蛋白质进行了很多研究，目的是寻找新的药效。

Midkine是作为一种基因产物被发现的，该基因在小鼠胚胎肿瘤细胞的分化早期受视黄酸诱导而表达(Kadomatsu，K.等，生物化学与生物物理学研究通讯，151：1312-1318，1988)。Pleiotrophin发现于一只新生大鼠的脑内，是有轴突延伸能力的肝素结合蛋白(Rauvala，H.，EMBO J.，8：2933-2941，1989)。Midkine和Pleiotrophin构成了一类新的肝素结合蛋白类的生长分化因子。它们之间有45％同源性并总称MK家族(Muramatsu，T.，国际发育生物学杂志，37：183-188，1993；Muramatsu，T.，生长与分化进展，36(1)：1-8，1994)。Midkine和Pleiotrophin分别在发育进程中有其特殊的表达模式，并且预计涉及分化过程中重要的生理性活化作用。

本发明人发现，MK体外抑制抗肿瘤制剂所致细胞死亡，而MK基因缓解抗肿瘤制剂诱导的疾病，而这些发现均源于一个实验结果，实验中对MK基因功能受破坏的基因敲除小鼠施用抗肿瘤制剂。发明人还发现对野生型小鼠施用MK或PTN可缓解抗肿瘤制剂所致疾病，从而完成本发明。本发明包括权利要求书中所述的每项发明。

在本发明中，基因敲除小鼠提供机会便于调查MK基因在活体内如何对抗药物所致疾病，还便于分析每只基因敲除小鼠如何对被迫接受不同水平的MK给药进行应答。MK的详细功能和机制目前尚不清楚。如果MK的功能是细胞因子或生长因子功能级联启动蛋白，则大概只需极少量的MK，而且基因敲除小鼠的应用将变得更为重要。最近发现一种以高亲和力特异性结合MK的细胞表面受体(分子量250+kDa)。其特点暗示肿瘤细胞增殖中由MK所刺激的自分泌可由该受体介导，并可活化JAK/STAT途径(Edward，A.R.等，生物化学杂志，273：3654-3660，1998)。

为弄清MK与个体发育的关系，制备了纯合型MK基因敲除小鼠，其中外显子2和外显子3部分被破坏，如图1所示(生物化学7，Heisei 8：卷68，1239页，4-p-1244)。这些基因敲除小鼠在胚胎期并未死亡，体重明显低于杂合型或野生型(生物化学7，卷68，1239页，4-p-1244，1996)。