[发明专利]治疗组合物

说明书

本发明涉及适于对人和动物给药的组合物，其特征特别在于，(i)增强心效力，尤其是心脏利用葡萄糖的效率，(ii)提供能源，尤其是在糖尿病和对胰岛素耐受的病症中提供能源，(iii)治疗由脑细胞损害引起的病症，尤其是通过延缓或阻止脑部记忆相关区域的脑损害，例如在患有阿耳茨海默氏病及类似病症的脑中发现的脑损害，来达到治疗效果。这些组合物可作为营养品给例如运动员使用，或用来治疗疾病，尤其是与心力不足、胰岛素耐受症和记忆力损失有关的病症。本发明还提供了治疗方法以及包含在本发明组合物内的新的酯和聚合物。

血糖的异常升高不仅发生在胰岛素缺乏和非胰岛素依赖型糖尿病中，而且还发生在多种其它疾病中。糖尿病患者的高血糖是由于不能新陈代谢和葡萄糖生产过剩所致。两种类型的糖尿病都可以通过饮食治疗；I型糖尿病几乎总是需要补充胰岛素，而非胰岛素依赖型糖尿病，例如老年发病的糖尿病，可通过饮食和减肥来治疗，虽然胰岛素也日益被用来控制高血糖。

交感神经刺激的增强或胰高血糖素水平的升高，除了会增强肝中糖原分解以外，还会刺激脂肪细胞释放游离脂肪酸。在急性心肌梗塞后或心力衰竭期间，增强交感神经作用或施用拟交感神经药会促进糖原分解，减少胰岛素从胰腺P细胞中的释放，并会引起有关的抗胰岛素症。虽然在糖尿病的治疗中，饮食的重要性、或底物的有效性已经被认识到并且采用，但是在临床实践中，抗胰岛素症中的底物选择的关键作用没有被广泛认识到或应用。相反，现在人们把注意力集中在胰岛素与其受体结合后发生的复合信号级联上。此渐增的复合信号级联包括蛋白酪氨酸激酶和磷酸酶、肌醇和其它磷脂，虽然还需要对非胰岛素依赖型糖尿病进行最终理解，但是此复合信号级联已经对糖尿病或抗胰岛素症提供了重要的新疗法。

胰岛素除了对生长有长期影响以外，胰岛素的急性代谢影响被认为是由于其在葡萄糖转化成CO₂的3个主要酶作用步骤中起作用。首先，胰岛素促进葡萄糖载体Glut4从内质网转移到质膜中，因此就增强了葡萄糖从细胞外到细胞内的运输(参见对比文献1和2)。第二，胰岛素增强了糖原的积聚。这是由于蛋白磷酸酶1导致的糖原合酶(3)脱磷酸作用所致。第三，胰岛素通过由Ca²⁺敏感性(6)线粒体蛋白磷酸酶所引起的脱磷酸作用而刺激线粒体内丙酮酸脱氢酶多酶复合物(4和5)的活性。

胰岛素一个重要但是了解不多的作用是其能与葡萄糖、氯化钾和GIK联合使用来治疗心脏病，其能改善伴随心肌梗塞的心电图异常(7和8)，能改善泵过昏迷后心脏的机能。近来，胰岛素已被建议用来治疗其它多种严重心脏病(10和11)。注射GIK所产生的有益效果是由于其能减少游离脂肪酸的释放以及能改善膜稳定性(12)。然而，很多其它近期研究提出了更多的机理性原因。在缺氧状态下的心脏细胞中，葡萄糖是唯一能提供维持生命力所需的ATP的能源(13)。

将葡萄糖和胰岛素一起给药能增强细胞内葡萄糖在缺氧状态下提供ATP生成来源的能力。虽然此说法能解释一些有益效果，但是不能解释用GIK治疗后心脏的EKG异常被校正和心指数被改善，因为电活性和心脏的功能需要呼吸活跃的心脏细胞，而不是完全缺氧并且因此没有电活性或进行机械功能能力的心脏细胞。

知道胰岛素作用的酶位点，不会单独地定义出胰岛素缺乏对于细胞代谢或生理功能的影响。通过了解自然本能处理胰岛素缺乏的方式，可最好地懂得胰岛素在较高水平下是怎样作用的。在禁食期间，对于胰岛素减少的自然补偿促进游离脂肪酸在肝中转化成酮体，血液中D-β-羟基丁酸和乙酰乙酸的浓度增加到约6mM。在这些水平下，酮而不是葡萄糖成为大多数器官甚至包括脑的底物(14)。虽然轻微的酮病是对胰岛素减少的正常反应，但是医师担心酮体，因为酮体的大量生产过剩在糖尿病酮酸中毒患者中可威胁生命。

先前，本发明者已经比较了生理水平的酮体的作用和胰岛素的代谢和生理作用，尤其是比较了胰岛素缺乏的实验大鼠仅灌注葡萄糖的心脏，和灌输4mM的D-β-羟基丁酸/1mM的乙酰乙酸、饱和剂量的胰岛素或其混合物的心脏，结果表明了提供的单纯底物是怎样模拟胰岛素的作用，即在改变糖酵解和TCA循环中的这些中间体的浓度，以此来控制葡萄糖在此非常特定的组织中的流量的过程中所起的作用。此外，本发明者还确定，胰岛素或酮的比率的一个主要但是以前没有被认识到的作用是以这种方式改变线粒体的氧化还原状态，以增加ΔG_ATP水解，并且以此增加多种细胞位相之间的无机离子梯度以及增强心脏的生理功能。