[发明专利]用于制备三环化合物的中间体的合成方法

说明书

发明背景

本发明提供制备用于被称为抗组胺药及法呢基蛋白转移酶(FPT)抑制剂的三环化合物制备的中间体的改良方法。具体地讲，本发明的化合物可用于如公开在美国专利4,282,233和5,151,423中的抗组胺药以及公开在国际申请号PCT/US96/19603(1996年12月19日递交)的FPT抑制剂的制备。发明概述

本发明提供制备下式的化合物的方法式中：

R、R¹、R²、R³和R⁴独立地选自氢和卤素；该方法包括：

(a)使式1的化合物与下列物质反应

(i)与式NHR⁵R⁶的胺反应，式中R⁵为氢，R⁶为C₁-C₆烷基、芳基或杂芳基；R⁵为C₁-C₆烷基、芳基或杂芳基，R⁶为氢；R⁵和R⁶独立地选自C₁-C₆烷基和芳基；或者R⁵和R⁶连同它们所连接的氮一起形成包括4至6个碳原子或包括3至5个碳原子与一个选自-O-和-NR⁹-的杂部分的环，式中R⁹为H、C₁-C₆为烷基或苯基；在钯催化剂和一氧化碳存在下获得式2的酰胺：

(ii)与式R¹⁰OH的醇反应，式中R¹⁰为C₁-C₆低级烷基或C₃-C₆环烷基，在钯催化剂和一氧化碳存在下获得式2A的酯，然后使2A的化合物与式NHR⁵R⁶的胺反应，得到式2的酰胺；

(b)使式2的酰胺与式3的碘取代的化合物反应，式中R¹、R²、R³和R⁴如上所述，且R⁷为Cl或Br，在强碱存在下获得式4的化合物

(c)用式R⁸MgL的试剂，或者当R、R¹、R²、R³和R⁴都不为溴时，用式R⁸Li的试剂环化式4的化合物，式中R⁸为C₁-C₈烷基、芳基或杂芳基，L为Br或Cl；前提是在环化前，使式中R⁵或R⁶为氢的化合物与适当的N保护基团反应。

本发明亦要求式3的中间体化合物，尤其是式中R¹和R³为氢，R²为氯以及R⁴和R⁷均为溴的式3的化合物，即式5的化合物：

本发明亦要求式4的中间体化合物，尤其是式中R¹和R³为氢、R²为氯以及R和R⁴均为溴的式4的化合物，即式4A的化合物，或者式中R¹、R²、R³和R⁴为氢及R²为氯的式4的化合物，即式4B的化合物：

在此处亦要求制备式5的化合物的方法，它包括：

(i)溴化式6的2-氨基氯苯甲酸获得式7的2-氨基-3-溴-5-氯苯甲酸

(ii)碘化式7的化合物，获得式8的2-碘-3-溴-5-氯苯甲酸

(iii)还原式8的卤取代的苯甲酸的羧酸，获得对应的式9的羟甲基化合物

(iv)溴化式9的化合物。

在此处亦要求制备式5A的化合物的方法

该方法包括：

(i)碘化式7A的化合物获得式8A的2-碘-5-氯苯甲酸

(ii)还原式8A的卤取代的苯甲酸的羧酸，获得对应的式9A的羟甲基化合物

(iii)溴化式9A的化合物。