[发明专利]口服吸收和生物利用率得以改善的HIV蛋白酶抑制剂的硫酸盐

说明书

发明领域

本发明提供了一种HIV蛋白酶抑制剂的药用硫酸盐及其制备方法。更具体地讲，本发明提供了HIV蛋白酶抑制剂化合物A的硫酸盐，该盐在稀盐酸(胃酸)中的溶解度基本得以改善，结果带来了在动物模型中更大的口服吸收和生物利用率。

发明背景

属逆转录病毒的人类免疫缺陷病毒(HIV)是疾病综合征的病因，该综合征包括免疫系统的进行性破坏(获得性免疫缺乏综合征；AIDS)和中枢及外周神经系统的退化。最近，公开了一些HIV蛋白酶抑制剂化合物，用于治疗HIV引起的感染和治疗AIDS。这些HIV蛋白酶抑制剂化合物及其治疗HIV和AIDS的用途1995年6月22日公开于PCT国际专利申请WO 95/16688。更具体地讲，化合物N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)苯基甲基-4-(S)-羟基-5-(1-(4-(2-苯并[b]呋喃甲基)-2(S)-N′-(叔丁基甲酰氨基)-哌嗪基))戊酰胺，公开于WO95/16688的实施例3，并在本文中将其称为“化合物A”，它是一种HIV蛋白酶的强抑制剂并用于治疗HIV引起的感染和治疗AIDS或ARC(AIDS相关综合征)，它没有显著的副作用和毒性。

化合物A按照WO95/16688的实施例3的方法制备，或按照本文中详述的方法制备。WO95/16688描述的检测试验已确定了化合物A作为一种HIV蛋白酶抑制剂用于治疗AIDS。

制备化合物的药用盐时遇到了问题。分离化合物A的结晶盐形式的一些尝试都以失败告终。最后，该HIV蛋白酶抑制剂化合物A的药用盐的问题通过合成盐酸盐(二水合物)得以解决。但是，该盐酸盐(二水合物)在稀盐酸(胃酸)中溶解度低，造成在动物模型中口服吸收差。此外，该盐酸盐(二水合物)具有极端的疏水性，要制备可接受的分散液就需要加入湿润剂，这加大了固体剂型的体积，或增加了达到所需剂量需要的药丸数，还使制备过程复杂且成本高，所有这些都是不理想的。这些问题通过本发明的化合物A的优异的药用硫酸盐得到解决。更具体地讲，本发明的硫酸盐在稀盐酸(胃酸)溶液中的溶解度基本改善，导致在动物模型中更大的口服吸收和生物利用率。此外，与盐酸盐比较而言，化合物A的硫酸盐因其亲水性而易于配制制剂。

发明概述

本发明提供了下式的化合物及其溶剂化物：

本发明的一个实施方案是下式化合物：

它是结晶形式。

本发明的一种类型是下式化合物的乙醇溶剂化物：

优选该化合物是化合物A的结晶硫酸盐单乙醇溶剂化物，化合物A的结晶硫酸盐半乙醇溶剂化物或化合物A的结晶硫酸盐的倍半乙醇溶剂化物。

本发明的一个小类中，该化合物的特征是在敞口杯中在氮气流中在加热速率为10℃/分钟时，差示扫描量热法(DSC)曲线在外推起始温度为约190℃时显示出吸热现象，峰值温度约193℃，并且缔合热为约120J/gm。

本发明的例子是特征如下的化合物，其X射线粉末衍射图案的d-间距为11.72，5.56，5.20，5.00，4.60，4.50，4.40，4.26，4.17，4.08，3.90，3.81，3.69，3.24和3.33埃。

本发明的例子是含有上述任何化合物和药用载体的药物组合物。

本发明的实例是通过将上述任何化合物与药用载体结合制备的药物组合物。

本发明的实例是制备药物组合物的方法，包括将上述任何化合物和药用载体混合。

本发明的例子是抑制HIV蛋白酶，治疗和/或防止HIV感染及治疗或预防AIDS的方法，其中包括对需要的患者用治疗有效量的上述任何化合物或任何组合物给药。

本发明的另一个例子是上述任何化合物在为需要的患者制备a)抑制HIV蛋白酶；b)治疗或预防HIV蛋白酶引起的感染；或c)治疗或预防AIDS的药物方面的用途。

对本发明其它举例说明是制备下式化合物及其溶剂化物的方法：

该方法包括以下步骤：

(a)将下式的游离碱溶解于溶剂中形成溶液；

(b)用硫酸处理步骤(a)的溶液形成下式的化合物：

对本发明的进一步说明是该方法，其中化合物

是结晶。

本发明的另一个实例是该方法，其中溶剂选自乙醇、乙酸乙酯或乙酸异丙基酯。

对本发明更具体的说明是制备下式化合物的乙醇溶剂化物的方法：

该方法包括以下步骤：

(a)将下式的游离碱化合物溶解于乙醇中形成溶液；