[发明专利]低分子量肝素预防和治疗脑水肿的应用

说明书

本发明涉及低分子量肝素预防和治疗脑水肿的应用。

本发明还涉及低分子量肝素在制备用于预防和治疗脑水肿的药物方面的应用。

标准肝素是平均分子量为12000～15000 Dalton分离自牛、羊和猪的肠粘膜的磺化多糖。在临床上肝素用来预防和治疗血栓栓塞性疾病，但有时会引起出血。

十余年来，肝素逐渐被低分子量肝素所替代，它不再呈现或者在很低程度上呈现出血的缺点，而且每天只须注射一次，不象标准肝素那样一天注射2～3次。这种低分子量肝素具体是由肝素分级、控制解聚或化学合成制备的。其抗Xa活性/抗IIa活性之比大于2。

现已发现，低分子量肝素能够减缓脑水肿。

脑水肿表示一种血栓栓塞性脑血管意外、脑出血和中枢神经系统创伤(脑创伤和髓创伤)以及心跳和/或呼吸停止的严重恶化的结果，或者所有在机能上相当的状况(心室纤维性颤动、恶性哮喘发作)。脑水肿还可以在伴随有各种大脑实质血流灌注过少的昏迷病理或偶发状况中出现。脑水肿也可以伴随着脑肿瘤、辐射和脑实质的细菌、病毒感染以及寄生虫感染。

按照本发明，优选使用平均分子量为1000～10000Dalton，特别是1500～6000Dalton，更特别是4000～5000Dalton的低分子量肝素。

它们可以由肝素经过不同的方法来制备：

借助于溶剂分级(FR2440376、US4692435)，

在阴离子树脂上分级(FR2453875)，

凝胶过滤(Barrowcliffe，Thromb.Res.12，27-36(1977))，

亲和力色谱(US4401758)，

借助于化学试剂控制解聚：亚硝酸(EP-14184、EP-37319、EP-76279、EP-623629、FR-2503714、US-4804652、WO-813276)、由肝素酯进行β-消除反应(EP-40144、US-5389618)、高碘酸盐(EP-287477)、硼氢化钠(EP-347588、EP-380943)、抗坏血酸(US-4533549)、过氧化氢(US-4629699、US-4791195)、由肝素季铵盐得到的氢氧化季铵(US-4981955)、碱金属氢氧化物(EP-380943、EP-347588)或者借助酶(EP64452、US-4396762、EP-244235、EP-244236、US-4826827、US-3766167)、借助于辐射(EP-269981)。

某些也可以通过化学合成制备(US-4801583、US-4818816、EP-165134、EP-84999、FR-2535306)。

在这些低分子量肝素当中，更具体可以举出由Rhone-Poulenc Rorer公司商品化的作用依诺肝素(DCI)、Sanofi公司商品化的那屈肝素(DCI)、Opocrin-Alfa公司商品化的帕肝素(DCI)、Knoll公司商品化的瑞维肝素(DCI)、Kabi Pharmacia公司商品化的达肝素(DCI)、Novo Nordisk公司商品化的亭扎肝素(DCI)、Organon公司商品化的Danaparine(DCI)、Wyeth Ayerst公司商品化的阿地肝素(DCI)、Sandoz公司商品化的舍托肝素(DCI)和正在研究中的产品，如Sanofi-Choay公司的CY-222[见Tromb.Haemostasis，58(1)，553(1987)]、Sanofi-Organon公司的SR90107/ORG31540[见Thrombosis and Haemostasis，74，1468-1473(1995)]。

低分子量肝素优选由在其一端具有2-O-磺基-4-enopyrano-suronique酸的低聚糖构成。

低分子量肝素特别优借助碱如碳酸钠解聚肝素的酯而得到。

A.低分子量肝素对水肿的预防作用通过下述方法在光致血栓大脑损伤后的大鼠体内进行测定：用水合氯醛(400mg/kg，皮下)麻醉体重150-200g的Sprague-Dawley雄鼠，其中处理组26只，对照组22只，将其放在趋触性固定器上。切开皮肤，暴露颅骨，用冷光(Bioblock，150W)接触人字点前的颅骨右侧。将低分子量肝素溶解于盐水溶液(NaCl 0.9％)中，然后按照下面的方式操作：在损伤前3小时，皮下注射2mg/kg/5mL低分子量肝素，