[发明专利]含有右酮洛酚氨基丁三醇的半固体药物制剂

说明书

本发明涉及制备用于局部治疗人类炎症的含有右酮洛酚氨基丁三醇和作为中和剂的不同胺类的半固体药物制剂的方法。用该方法得到的药物制剂也是本发明的目的，该制剂显示了来自于存储的高稳定性、产品随时间其外观没有可观察到的变化以及较低的过敏和光过敏活性的优点。

在局部治疗炎症综合症中非类固醇抗炎剂(NSAIDS)的半固体制剂(凝胶剂或霜剂)是常用的。

在治疗中所用的多数NSAID例如芳基丙酸或芳基乙酸衍生物在其结构中都有酸性功能团。在制备含有这种类型的NSAID的凝胶剂中能够使用羧基乙烯基聚合物(卡波姆或Carbopol^(R))作为凝胶剂，这些聚合物需要强制性地存在于中和性的碱来增加它们的粘性以达到它们适当的凝胶作用。为了得到用这类型化合物的较好凝胶作用，该碱必须中和凝胶剂和活性成分。为该目的最常用的碱类是胺类如三乙醇胺和二乙醇胺。最近，由于氨基丁三醇[DCI氨基丁三醇，2-氨基-2-(羟基乙基)-1，3-丙二醇]适当的理化性能以及其低毒性，现在也已在制备治疗用的凝胶剂中用作中和剂(Bremecker K.D.Pharm.Ind.51(2)199-202(1989))。

从理化特性和毒性角度看，氨基丁三醇比常用的胺类如三乙醇胺和二乙醇胺具有显著的优点。就其理化特性而言，氨基丁三醇是一种弱碱的极性胺(pK_b＝7.8)，它能够形成血浆pH左右的缓冲溶液，所以它也被用作等渗溶液(Martidale第31版)并用来控制输液期间身体和血液的pH。从毒性角度看，三乙醇胺和二乙醇胺都被证实具有潜在的危害，具体来说在体外细胞模型中(Santamaria A.等Ecotoxicol.Environ.Saf.34(1)56-58(1996))和体内啮齿动物中(Konishi Y.等Fundament.Appl.Toxicol.18(1)25-29(1992)；Melnick R.L.等J.Appl.Toxico1.14(1)1-9(1994)和ibid.14(1)1-9(1994))通过口服给药以及局部给药都证实二者是致癌化合物。另一方面，当把三乙醇胺包括在霜剂和凝胶剂中时，它能够引起刺激反应，这时由于它与制剂中的其他组份如硬脂酸酯结合产生的。这些化合物对人显示了极强的刺激反应(Batten T.L.等Contact Derrmatitis30，159-161(1994))。相反，氨基丁三醇能够降低或除去任何致癌性亚硝基胺形成的危险(Bremecker K.D.Pharm.Ind.51(2)199-202(1989))，这是因为它是伯胺，它能够形成不稳定的亚硝基胺类，这种亚硝基胺类在亚硝化剂存在下能够分解。而且，氨基丁三醇自身可用作呼吸性和代谢性酸中毒症的药剂(USP XXIII和欧洲药典第3版)。

在文献中，已有记载含有氨基丁三醇的口服非甾体抗炎化合物的药物制剂的制备。在这些制剂中，把治疗剂如双氟尼酸与氨基丁三醇和所需的辅助剂混合(Phillips A.Ep 293529，1988)，或者使用治疗剂的盐如右酮洛酚氨基丁三醇(Carganico G.等IS9202260，1992)，它改善了药物的口服吸收率以及其止痛作用的起效。