[发明专利]调节减数分裂的17β－烯丙氧基(硫代)烷基－雄甾烷衍生物

说明书

本发明涉及17β-烯丙氧基(硫代)烷基-雄甾烷衍生物，和含有此化合物的药物组合物，以及这些17β-烯丙氧基(硫代)烷基-雄甾烷衍生物在制备控制生育药物中的应用。

有性繁殖包括二倍体期和单倍体期的周期交替：二倍体细胞经减数分裂过程形成单倍体细胞，而单倍体细胞在受精时成对融合形成新的二倍体细胞。减数分裂过程的特点是两次减数分裂，这是雄性和雌性胚细胞所独有的。在两细胞分裂过程中，经过一个周期的DNA复制之后，由单个二倍体细胞产生出4个单倍体细胞。染色体交叉事件(此期间有父系的和母系的遗传物质交换)发生在第一次减数分裂的前期。在第一次减数分裂末期，每个染色体对(由两条姐妹染色单体组成)中的一条分配到每一个子代细胞中。第二次减数分裂将每个姊妹染色单体分离并进入分开的单体细胞中。雄性和雌性胚细胞所经历的减数分裂过程相似，但在这些过程的调节方面具有差异。

在雄性，胚细胞衍生自未成熟胚细胞群即精原细胞干细胞的减数分裂是一连续过程。雄性的性成熟之后，由其干细胞群衍生的精原细胞开始减数分裂。进行不受干扰的第一次和第二次减数分裂最终产生4个成熟精子。

雌性，初级卵母细胞第一次减数分裂在胚胎期已经开始但停滞在前期(核网期)直至雌性性成熟。减数分裂在排卵(卵成熟)时重新开始，排卵之后第一次减数分裂完成和第二次减数分裂启动。大多数脊椎动物的第二次减数分裂停滞在中期并且只在受精后完成。在第一次和第二次减数分裂末期，细胞浆不对称分配产生2个次级卵母细胞，每个卵母细胞具有单倍数目的单条染色体，但大小差异很大：一个是最终分解的小极体，而另一个是包含所有发育潜能的大细胞。最终产生一个成熟卵子。

发育中的卵母细胞自卵巢释放和就绪生殖的阶段因种属不同而有差异。无脊椎动物和脊椎动物卵巢附件细胞对产生自机体别处的多肽(促性腺激素)反应从而控制卵母细胞成熟和最终(在大多数种属)控制排卵。人类新生女婴的初级卵母细胞停滞在减数分裂I前期和大部分被单层卵泡细胞所围绕；这样一个卵母细胞和其围绕细胞构成原始卵泡。小部分原始卵泡逐渐开始生长变成发育卵泡：卵泡细胞增大和增生形成多层膜围绕初级卵母细胞；卵母细胞本身增大和发育成透明带(是大部分由糖蛋白组成的细胞外基质)和皮质颗粒(在外周区域血浆膜正下方的特异分泌囊泡)，卵胞质皮质[当卵被精子激活，这些皮质颗粒以胞裂外排方式释放其内容物；这些颗粒内容物改变卵衣从而起到阻止其它精子与该卵融合的作用]。

发育卵泡连续增长，其中一部分形成充满液体的裂隙腔或窦，而变成窦性卵泡。卵泡的发育依赖于垂体腺体分泌的促性腺激素(主要是卵泡刺激激素-FSH)和卵泡细胞自身分泌的雌激素。自青春期开始，垂体分泌大量的另一种促性腺激素，促黄体激素(LH)，刺激单个窦性卵泡完成其发育：包裹着的初级卵母细胞成熟完成减数分裂I，同时该受刺激卵泡迅速增大并在卵巢表面形成裂孔，释放其中的次级卵母细胞。在大多数哺乳动物，次级卵母细胞只是被精子受精时才触发进行减数分裂II。

对雄性和雌性胚细胞减数分裂过程的引发和调节控制机制的研究提示环核苷酸在调节减数分裂停滞中起一定作用。使cAMP保持高水平的化合物阻止卵母细胞的自发成熟[Eppig，J和Dovns，S.(1984)生殖生物学(Biol.Reprod.)30：1-11]。嘌呤，如腺嘌呤或次黄嘌呤，被认为参与cAMP介导的减数分裂停滞的维持[Eppig，J.，Ward-Bailey，P和Coleman，D.(1985)生殖生物学(Biol.Reprod.)33：1041-1049]。Byskov，A.等(1976)生物学进展(Dev.Biol.)52：193-200首次描述了在胎鼠性腺的培养系统中存在减数分裂调节物质。据认为，减数分裂刺激物质(MAS)和减数分裂阻止物质(MPS)的浓度共同调节减数分裂过程[Byskov，A等，(1994).在“生殖生理学”(The physiology of reproduction)，Knobil，E.和Neill，J.编著，Raven Press，纽约]。最近，由人卵泡液中分离的(3β，5α，20R)-4，4-二甲基胆甾烷-8，14，24-三烯-3-醇(FF-MAS)，和由公牛睾丸分离的(3β，5α，20R-4，4-二甲基-胆甾烷-8，24-二烯-3-醇)已分别被Byskov，A等[(1995)，自然(Nature)374：559-562]鉴定为人和牛内源性减数分裂刺激物质。这些甾类被证明能够刺激培养的包裹和裸露的小鼠卵母细胞的卵丘恢复减数分裂。