[发明专利]crambescidin化合物

说明书

                      发明背景

在从海洋海绵动物筛选新型生物活性剂的过程中，已经描述了一组新的有效的细胞毒性和抗病毒化合物：来自海绵动物甘蓝海绵Crambe crambe的crambescidins(1-5)^1-4和来自海绵动物羽轴海绵Ptilocaulis spiculifer和Hemimycale sp.的ptilomycalin A(6)^5-7，它们具有配合物五环胍，所述五环胍通过线性ω-羟基脂肪酸连接至一个羟基亚精胺或亚精胺单位上。广泛的NMR研究已经表明，crambescidins(1-4)和ptilomycalin A(6)的五环胍部分的相对立体化学是相同的，同时crambescidin 816(1)²的氧化降解和ptilomycalin A(6)⁸的对映选择性全合成已经精确地确立了它们相同的中心胍部分的绝对构型。

最近，在海绵动物Batzella物种中发现crambescidins和ptilomycalin A同时存在⁹。已经描述了crambescidin^1-4和ptilomycalinA^5-7显著的细胞毒性、抗病毒和抗真菌的活性，并且已经表明crambescidin 816是有效的钙通道阻断剂⁴。

为了获得大量的crambescidin 816(1)用于临床前实验和临床实验，将三种甘蓝海绵Crambe crambe样品经过类似于先前描述的(参见实验部分)分离步骤^1-2。通过FABMS指导的分离，分离出总共1.48g的crambescidin 816(1)以及已知的crambescidins(2-5)、ptilomycalin A(6)和6种新发现的crambescidin化合物(7-12)。

                         发明概述

新的crambescidins(7-12)的结构和生物活性是本发明的主题。crambescidins 834(7)和818(8)的氯代亚精胺单位是天然来源中从未得到过的。所述crambescidins的结构如下：1  R₁＝OH，R₂＝OH，n＝142  R₁＝OH，R₂＝OH，n＝153  R₁＝OH，R₂＝OH，n＝164  R₁＝OH，R₂＝H， n＝146  R₁＝H， R₂＝H， n＝147  R₁＝Cl，R₂＝OH，n＝148  R₁＝Cl，R₂＝h， n＝149  R＝OH11 R＝H新的crambescidins(7-12)的结构

根据高分辨快速原子轰击质谱(HRFABMS)数据[m/z 835.5821(M+H)，Δ0.7mmu)]，确定crambescidin 834(7)的分子式为C₄₅H₇₉N₆O₆Cl。由于在7的FABMS和FABMS/碰撞诱导的离解(CID)/MS谱中，观察到丧失氯化氢(M+H-HCL，799.6075，Δ-1.4mmu)和H₂O(M+H-HCL-H₂O，781.5984，Δ-2.9mmu)的碎片离子，显然存在一个氯和一个游离的羟基。

根据FABMS和NMR数据，确定7的羟基五环胍部分的结构与1的相同。7的在FABMS和FABMS/CID/MS谱中观察到于m/z420、374、358、264和246的碎片离子，它们是crambescidins(1-4)中羟基五环胍部分的特征¹。通过COSY、HMQC和HMBC NMR实验，确定羟基在所述五环胍单位中的位置几乎与在crambescidins(1-4)中的相同，提示该羟基的位置和所述羟基五环胍部分的立体化学在所有这些crambescidins中是相同的。