[发明专利]含有α－糖基神经酰胺的NKT细胞活化剂

说明书

                        背景技术

发明领域

本发明涉及含有α-糖基神经酰胺的NKT细胞活化剂，自身免疫疾病治疗剂和堕胎剂。

背景技术

已发现适当表达T细胞受体的中间TCR细胞(TCR^int细胞)，在显示大颗粒淋巴细胞(LGL)样的形态，经常表达IL-2Rβ链，和具有perforin颗粒等方面是与Natural Killer(NK)细胞类似的细胞，但就具有TCR这一点表明是与NK细胞明显不同的细胞(Watannabe，H.等，J.Immunol.，155，2972(1995))。因此，在小鼠中，在白介素12(IL-12)活化的TCR^int细胞中，表达NK1.1的NK1.1⁺TCR^int(NKT)细胞被证明是肿瘤向肝脏或肺血原性转移抑制的重要效应器细胞(Hashimoto，W.等，J.Immunol.，154，4333(1995)；Anzai，R.等.，Immunol.，88，82(1996))。由此可见，可认为这些NKT细胞对于癌细胞、寄生虫或原生动物，以及李司忒氏菌属(Listeriamonocytogenes)或结核菌等细胞内感染细菌的排除可起到重要的作用(Seki，S.等，J.Immunol.，28，1069(1996))。

另外，已知这些NKT细胞与骨髓移植引起的急性期排斥反应(Yankelevich，B.等，J.Immunol.，142，3423(1989))或辅助T细胞的Th1/Th2的分化抑制引起的IgE抗体产生的抑制(Yoshimoto，T.等，J.Exp.Med.，179，1285(1994))等密切相关。因此，这些NKT细胞，在近些年，作为新的细胞群是非常引人注目的细胞群。

Vα14⁺NKT细胞是上述NKT细胞的一个亚型，大多数Vα14⁺NKT细胞表达Vα14Jα281mRNA，并将此作为TCRα链具有。近年，这些Vα14′NKT细胞被证明与自身免疫疾病的发病密切相关。即，MRLlpr/lpr小鼠，在出生后17-20周龄时异常淋巴细胞积聚引起自身免疫疾病(人全身性红斑狼疮)的模型小鼠，用该模型小鼠证明，在自身免疫疾病发病前，Vα14⁺NKT细胞选择性的减少(Mieza，M.A.等，J.Immunol.，156，4035(1996))。

在其它自身免疫疾病模型鼠上也观察到了类似的现象，例如，gld小鼠或(NZBxNZW)F1小鼠，证明Vα14⁺NKT细胞与自身免疫疾病的发病密切相关(Makino，Y.等，Clin.Immunol.，28，1487(1996))。

更有意思的是，在人身上也观察到了类似的现象。即，与小鼠Vα14Jα281链相同的人相应的Vα24JαQα链，在健康人末梢血的CD4/CD8-T细胞中的存在量为20-50％，但在硬皮症患者中几乎消失了(Sumida，T.等.，J.Exp.Med，.182，1163(1995))。

因此，可知鼠Vα14⁺NKT细胞或人Vα24JαQαT细胞与不同的遗传因子或遗传背景引起的各种自身免疫疾病相关。由此可见，具有上述的NKT细胞活化作用的IL-12，可被期待用作象人全身性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus：SEL)或全身性强皮症(systemicsclerosis：SSc)这样的自身免疫疾病的治疗剂。但是，当使用IL-12对MRL lpr/lpr小鼠给药时，与未给药的小鼠相比，脾和淋巴结中异常淋巴球(CD3⁺B220⁺双阴性T细胞)有明显增加(TakenoriTsutsui等.，日本免疫学会总会·学术集会记录，347(1996))。