[发明专利]应用CD40∶CD154结合阻断物预防逆适应性免疫应答,特别是移植物排斥反应

说明书

相关申请

这是1998年5月12日提交(档案号A053P；邮件快递标号EM046582947US)的，作为1997年5月17日提交的美国临时申请流水号60/046,791和1997年6月11日提交的美国临时申请流水号60/049,389的部分继续申请的美国临时专利申请的部分继续申请。前面三份临时申请的所有教导均列入本文作为参考。发明领域

本发明主要涉及对不希望的免疫应答、特别是逆适应性T淋巴细胞介导的免疫应答的抑制。本发明尤其涉及对由免疫系统引起的在移植受体体内对移植组织或器官的排斥作用进行预防、治疗、抑制或逆转。发明背景

在遗传上不相同的个体之间进行器官移植无一例外地将导致通过T细胞依赖性机制对移植器官产生免疫学排斥，除非通过施用抑制T细胞功能的药物而使排斥过程受阻止。数例美国专利公布了对抑制移植物排斥反应的这类免疫抑制药物的应用，包括美国专利号5,104,858；5,008,246和5,068,323。其它常规药物述于Suthanthiran等(1994)，331新英格兰医学杂志(New Eng.Med.J.)365-376。钙调磷酸酶抑制物和糖皮质激素均用于临床，并均可阻止T细胞介导的活化细胞因子，特别是IL-2的释放。但用这两类传统药物进行的治疗其效果仍不理想。两类药物均通过破坏经由T细胞抗原受体(TCR)这种T细胞抗原特异性的唯一媒介的信号传导而发挥作用，并且不加选择地作用于所有T细胞。除此之外，这些药物的效应并不持久，以致于暂停治疗常导致失去移植物。故为了维持移植物的有活力、有功能地整合，移植受体必需承受长期、非特异性免疫抑制的后果。这些后果包括感染和恶性化的危险增加，以及费用昂贵并有毒性。

相应地便出现了对移植受体进行改良的或更有效的免疫抑制或免疫调节治疗的需求。尤其是需要对无需使全部T细胞受到免疫抑制的治疗方法，即不会使移植受体轻易地发生恶性化和机会感染的治疗方法。更重要的是，需要有对比现有治疗用药物毒性更小的治疗。相似地，需要有能促进移植物的持久、功能性整合，即坚持至治疗过程终止之后的整合的治疗方法。发明概述

本发明的目标是提供无需使全部T细胞受到免疫抑制便可减小逆适应性T细胞应答的免疫调节剂。另一目标是提供能促进组织移植物在受体体内功能性整合的免疫调节剂。另一目标是提供能抑制对移植组织的免疫学排斥反应的免疫调节剂。又一目标是提供能阻断共同刺激信号向活化T细胞传递的免疫调节剂。一个特别目标是提供用于治疗方法中，尤其用于缓解或推迟对移植组织的免疫学排斥的治疗方法中的CD40：CD154结合阻断物。又一特别目标是提供减小逆适应性T细胞介导的免疫应答的药物组合物及治疗方案，这基本上靠联合运用CD40：CD154结合阻断物及另一种免疫抑制剂或免疫调节剂达到的。故本发明的一个特殊目标是提供以联合运用CD40：CD154结合阻断物及能封锁经由CD28的共同刺激的药物为基础的药物组合物及治疗方案。本发明的一个更通用目标是提供抑制、缓解、减弱、推迟或逆转移植组织衰竭或对移植组织的急性排斥的药物组合物及治疗方案。本发明的另一通用目标是通过提供允许同种异体组织或异种组织向受体体内功能性整合的免疫调节组合物而改进组织移植物的可用性。一个更深入的通用目标是预防、缓解、减小或治疗由逆适应性免疫应答，包括T淋巴细胞介导的自身免疫病(如，胰岛素依赖型糖尿病、多发性硬化症之类)及变态反应性疾病引起的疾病状态。

本发明依赖这样一个发现，即单独应用CD40：CD154结合阻断物或与另一种免疫调节剂联合使用，可在不需要对受体免疫系统进行全面抑制的情况下，减小、抑制、预防、推迟或逆转受体对移植组织的逆适应性免疫系统排斥作用。

本发明相应地提供用于对移植组织受体进行免疫调节治疗的方法和组合物。第一个方法通过用CD40：CD154(CD40L)结合阻断物治疗移植受体而抑制移植受体对组织移植物的排斥。该结合阻断物可以是能阻断共同刺激分子(这里为CD40配体，亦在本文中称作5c8抗原、CD40L、CD154，领域内亦称gP39)与其相对应或相关受体(此处为CD40)结合的任何药物。优选地，此结合阻断物为抗CD40L化合物，即能结合CD40L(CD154)并因此能封闭、干扰或破坏CD40L结合CD40的能力的化合物。抗CD40L化合物的一个实例为单克隆抗体，尤其是具有美国专利5,474,771(其教导已列入本文作为参考)公布的5c8抗体的抗原特异性结合特点的抗体。