[发明专利]用于胰岛组织移植的CD154阻断治疗

说明书

相关申请

本申请为1997年6月20日提交的在先美国临时S.N.60/050,267和1998年3月9日提交的在先美国临时S.N.60/077,265的继续部分申请。2个更早提交的临时专利申请的内容在此引用作为参考。

发明领域

本发明总的涉及抑制不需要的免疫反应、具体地抑制逆适应性T-淋巴细胞介导的免疫反应。本发明具体地涉及预防、治疗、抑制或逆转受体宿主中免疫系统驱动的对移植组织或移植器官的排斥。

发明背景

遗传上不同的个体之间的器官移植总是通过T细胞依赖性机制导致对该器官的免疫排斥，除非排斥过程通过施用抑制T细胞功能的药物而受到抑制。数个美国专利公开了使用这样的免疫抑制药物来抑制排斥，包括U.S.Nos 5,104,858；5,008,246和5,068,323。其它常规药剂描述于Suthanthiran等(1994)，331新英格兰医学杂志365-367。钙调磷酸酶抑制剂和糖皮质激素均在临床上使用，并且都阻止T细胞介导的活化细胞因子、特别是IL-2的释放。然而，用这些常规药剂治疗仍不完善。这2种类型均通过T细胞抗原受体(TCR)(T细胞抗原特异性的唯一介质)损害信号传导来起作用，并且不加区别地作用于所有T细胞。此外，这些药物的效应不持久，使得治疗的终止一般导致移植物丢失。因此，为了维持移植物存活、有功能的整合，移植受体必须承受长期、非特异性免疫移植的后果。这些后果包括增加的感染和恶性肿瘤的风险以及毒性，特别是对敏感器官或组织如肾脏、肝脏和胰腺的毒性。胰岛细胞移植(ICT)可以导致糖尿病(DM)患者中高血糖的逆转和血葡萄糖代谢调控的正常化(Ricordi，糖尿病综述4：356-369，1996；Scharp等，糖尿病39：515-518，1990；Socci等，糖尿病学报28：151-157，1991；Warnock等，糖尿病学34：55-58，1991；Ricordi等，移植53：407-414，1992；Gores等，柳叶刀341：19-21，1993；Alejandro等，糖尿病46：1983-1989，1997)。即使没有胰岛素依赖性时，在带有功能性胰岛同种异体移植物(基准c-肽产量＞1.0ng/mL)的移植受体中施用减少剂量的外源胰岛素导致很好的代谢调控和血红蛋白Ale(HbAlc)的正常化(Ricordi，糖尿病综述4：356-369，1996；Scharp等，糖尿病39：515-518，1990；Socci等，糖尿病学报28：151-157，1991；Warnock等，糖尿病学34：55-58，1991；Ricordi等，移植53：407-414，1992；Gores等，柳叶刀341：19-21，1993；Alejandro等，糖尿病46：1983-1989，1997)。未观察到高血糖并且现已记录到移植后6年多患有自身免疫糖尿病的受体中有功能的胰岛同种异体移植物(Alejandro等，糖尿病46：1983-1989，1997)。尽管有这些重要进展，但是基于胰岛细胞移植来控制DM的广泛应用受到需要对受体进行长期而普遍的免疫抑制的限制。此局限性不仅涉及与长期免疫抑制有关的危险，而且涉及目前所用的免疫抑制药物的糖尿病效应。

目前控制DM的治疗的局限性激发了开发用于诱导供体特异性免疫学耐受性的疗法的广泛兴趣以避免对移植受体进行终生免疫抑制的必要。数位研究人员使用各种啮齿动物模式系统进行同种异体移植，获得期望的初步结果。然而，当在大型动物临床前模型(例如犬、非人灵长类动物)中测试时，发现啮齿动物的结果不足以预测更接近地模拟人ICT的模型中的ICT结果。

因此，需要改进的或更有效的对移植受体包括人类的免疫抑制或免疫调节治疗。特别地，需要无须泛T细胞免疫抑制的治疗法，即不使受体对恶性肿瘤或机会性感染易感的治疗法。更应指出的是，需要比现行治疗试剂毒性更小的治疗法。类似地，需要促进移植物持续有功能整合，即在治疗过程结束后继续维持整合的治疗法。

发明概述