[发明专利]抗癌剂

说明书

发明所属技术领域

本发明涉及以具有抗癌作用、诱导细胞凋亡作用的特定化合物作有效成分的药物制剂。

现有技术

以前，临床治疗中使用的药物有烷化剂、代谢抑制剂、植物的生物碱等抗癌剂、抗生素、免疫促进剂、免疫调节剂等多种，但是这些药物治疗还不能说是很成熟。

其中，已有报告指出由天然物得到的前列腺素中，具有环戊烯酮环的前列腺素A及J类通过抑制DNA的合成，有可能成为高安全性抗癌制剂，并已经合成了其各种衍生物(参照特开昭62-96438号公报)。

例外，近年来关于细胞组织的死亡，被称为细胞凋亡(apoptosis；自然死亡或细胞自灭)的方式受到了瞩目。

这种细胞凋亡与病理上的细胞坏死不同，它被认为是最初就已编入细胞自身基因的死亡。也就是说，任何外部的或内部的原因可以成为导火索，通过激活编码细胞凋亡的基因生物合成程控死亡蛋白质，另外有时也可以激活在细胞内以非活性形式存在的程控死亡蛋白质。可以认为是这样生成的程控死亡蛋白质引起细胞自身分解，从而导致死亡。在所要求的组织、细胞中如果能够出现这种细胞凋亡，就有可能使不需要的或有害的细胞自然从生物体中排出，这是一个极具深远意义的发现。

发明所要解决的课题

本发明的目的在于提供一种以5元环上具有α，β-不饱和羰基的化合物为有效成分的抗癌剂及细胞凋亡诱发剂。解决课题的手段

本发明者们为实现上述目的进行了悉心的研究，结果发现了具有抗癌作用、诱导细胞凋亡作用的化合物，从而完成了本发明。

本发明的第1个发明涉及以下式〔I〕所示4-环戊烯(cyclopentene)-1，3-二酮(dione)和/或下式〔II〕所示4-羟基(hydroxy)-2-环戊烯酮(cyclopentenone)为有效成分的抗癌剂。

本发明的第2个发明涉及以上式〔I〕所示4-环戊烯-1，3-二酮和/或上式〔II〕所示4-羟基-2-环戊烯酮为有效成分的细胞凋亡诱发剂。发明的实施方式

下面，具体的说明本发明。

本发明中所使用的式〔I〕表示的4-环戊烯-1，3-二酮、式〔II〕表示的4-羟基-2-环戊烯酮都是公知化合物，可以采用公知方法来制备，另外也可以使用市售化合物。

4-环戊烯-1，3-二酮可以按照de Puy，G.H.等的方法[《美国化学会志》J.Am.Chem.Soc.，第82卷，第631页，第2909页(1960)]、Mirinov，V.A.等的方法[《化学文摘》Chemical Abstracts，第73卷，18178e(1973)]、或Kirschke等的方法[《实用化学杂志》J.Prakt.Chem.，第317卷，第807页(1975)]合成，也可以使用市售品，例如Aldrich公司的产品(16，168-3)。

4-羟基-2-环戊烯酮可以用氯化铈(III)或硼氢化钠还原4-环戊烯-1，3-二酮得到。作为公知的合成方法，例如Tanaka，T.等的方法[《四面体》Tetrahedron，第32卷，第1713页(1976)]、Nara，M.等的方法[《四面体》Tetrahedron，第36卷，第3161页(1980)]、和Gill，M.等的方法[《澳大利亚化学杂志》Aust.J.Chem.，第34卷，第2587页(1981)]。也可以使用4-羟基-2-环戊烯酮的(R)-体、(S)-体及其混合物中的任何一种。

4-环戊烯-1，3-二酮、4-羟基-2-环戊烯酮对于人前骨髓性白血病细胞HL-60、人急性成淋巴性白血病细胞MOLT-3、肺癌细胞A-549、SV40转化肺细胞WI-38VA13、肝癌细胞Hep G2、结肠癌细胞HCT 116、人结肠癌细胞SW480、人结肠癌细胞WiDr、胃癌细胞AGS、骨髓瘤细胞等癌细胞具有抑制细胞增殖作用和抗癌活性，可以使用这些化合物作为抗癌剂的有效成分。另外，这些化合物对这些癌细胞具有诱导细胞凋亡的作用。本发明所用化合物的抑制癌细胞增殖的作用机理对本发明并不起限制作用，其作用机理也包括例如对癌细胞的细胞凋亡诱导作用、拓扑异构酶抑制作用。

本发明的抗癌剂以具有抗癌作用的4-环戊烯-1，3-二酮和/或4-羟基-2-环戊烯酮为有效成分，可以将其与公知的药用载体组合制成制剂。一般制造抗癌制剂时，这些化合物中至少有一种与可药用的液体或固体载体配合，而且必要时可以加入溶剂、分散剂、乳化剂、缓冲剂、稳定剂、赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等，制成片剂、颗粒剂、散剂、粉末剂、胶囊剂等固体制剂；常用液体制剂、混悬剂、乳剂等液体制剂。另外，也可以制成干燥品，在使用前加入适当载体可以使之成为液态。