[发明专利]5－(2－乙基－2H－四唑－5－基)－1－甲基－1,2,3,6－四氢吡啶马来酸盐

说明书

本发明涉及5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶的马来酸加成盐、含有这种酸加成盐的药物组合物及其在治疗胆硷能或毒蕈硷系统机能障碍引起的疾病或病症中的应用。

发明背景

美国专利4 866 077公开了一系列5位被1，2，3-三唑或四唑基团取代的哌啶和四氢吡啶类化合物。这些化合物对中枢乙酰胆碱(AcCh)受体(包括毒蕈硷M1受体)具高亲和力，并且被认为适合治疗与胆碱能系统机能障碍有关的疾病，例如阿耳茨海默氏病、老年性痴呆和学习或记忆功能损伤。

Moltzen等人业已在药物化学(Med.Chem.)1994，37，4085-4099中公开这些化合物的构效关系。有报导(毒覃硷受体的亚型，第六界国际专题报告会，1994，11，9-12，Fort Lauderdale)称，成为本发明主题的下式所示化合物5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶是毒覃硷M1受体的部分激动剂，也是毒覃硷M2和M3受体的拮抗剂。人们已着重考虑用具有这种药理学性能的毒覃硷受体配体治疗阿耳茨海默氏病。

此外，已证实5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶能够有效地治疗创伤性脑损伤(TBI)和精神病或其他精神分裂症样疾病(WO97/17074和以DK620/97为优先权的共同待决PCT申请)。

TBI由多种机体性和神经病学病症或疾病引起，例如，与脑部或脊髓创伤有关的病症，诸如由作用在头盖骨和脊柱上的物理外力、局部缺血、休克、呼吸停顿、心搏停止、脑血栓形成或栓塞引起的疾病，AIDS所致神经病学问题、脑出血、脑脊髓炎、脑积水、术后意外、脑部感染、(脑)震荡，或高颅内压引起的疾病。

所述精神病包括所有形式的精神不正常，例如器官性精神病、药物引起的精神病、阿耳茨海默相关性精神病，以及其它与心理疾病(如偏执狂样人格症)有关的精神病或病症等。

术语“精神分裂症”和“精神分裂症样”疾病包括这种疾病的所有类型，例如紧张型精神分裂症、错乱型精神分裂症、类偏狂型精神分裂症、混合型精神分裂症和残余型精神分裂症，以及所有与这种疾病有关的病症，包括其阳性和阴性症状。

不利的是，5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶游离碱是一种液体，因而不适于被制成固体药物制剂，如片剂或胶囊。对于口服给药，固体制剂是优选和最常规的给药方式，极其需要一种可和多种辅料或稀释剂混合并形成片剂或填充在胶囊内的固体形式的5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶，以其可药用盐为宜。

美国专利4 866 077中具体公开了5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶的草酸加成盐，虽然其草酸加成盐特别适于结晶和纯化，但它们不适合药物制剂，这归因于草酸的毒性作用。

Moltzen等人在《医学化学杂志》1994，37，4085-4099中已经公开了5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶的一种可药用盐，酒石酸盐。但是，该酒石酸盐难以在大规模生产中沉淀和重结晶。所以，该酒石酸盐不适合工业化生产固体药物制剂。

意外的是，现已发现，其相应马来酸加成盐可以顺利进行大规模沉淀和重结晶。

本发明

本发明的一个目的是提供一种适合大规模制造固体药物制剂如片剂或胶囊的5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶的固体药用形式。

本发明提供5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶的马来酸加成盐以及含有这种酸加成盐的药物组合物。

在惰性溶剂中用马来酸处理5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶或其衍生盐，随后经常规方法沉淀、分离并重结晶，制得本发明所述的马来酸加成盐；如果需要，可以利用湿法或干法研磨或另一种常规方法将结晶产物微粉化，或利用溶剂乳化法制备颗粒。

所述马来酸盐是在惰性非质子溶剂中沉淀，优选在四氢呋喃(THF)中进行。

本发明的马来酸加成盐可以经任何适当的途径给药，如口服或非肠道给药，同时，该化合物可以以适于上述给药的任何适当形式存在，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆剂、溶液或注射用分散体形式。鉴于本发明的发明目的，优选本发明的马来酸盐以固体药物制剂的形式给药，以片剂或胶囊为宜。