[发明专利]一种脱氧尿苷衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及一种脱氧尿苷衍生物的制备方法。更具体地说，本发明涉及一种制备5′-脱氧-5-氟尿苷的方法以及用于该方法的新颖中间体。

化合物5′-脱氧-5-氟尿苷是一种众所周知的细胞抑制剂，下文中将用它的国际非专利名称去氧氟尿苷(doxifluridine)对它进行标示。

US专利4,071,680对结构式为I的去氧氟尿苷进行了描述。其中还公开了一种多步合成方案。该方案是从5-氟尿苷开始，并且包括经由5′-碘代衍生物除去所述5′-羟基。根据此文件，以亚磷酸三苯酯甲碘化物(triphenylphosphite methoiodide)为化学碘化试剂，实现了碘原子对5′-羟基的取代。但由于反应副产物的存在导致了试剂的毒性，因此在使用该试剂时需要特别谨慎。

EP21,231公开了用羧酸从相应的2′，3′-双酯类，特别是2′，3′-双乙酸酯中除去酰基来制备去氧氟尿苷的方法。但是所述起始原料的合成包括用溴原子取代羟基以及通过催化氢化将所述溴代衍生物转化成相应的脱氧化合物。而且在此实例中，采用了磷化合物，也就是在大量三苯基膦的存在下用溴来进行所述转化。

根据S.Aymera和P.V.Danenberg的论文《药物化学杂志》(J.Med.Chem.，1982，25，999)所述，可以根据Cook等人的方法(药物化学杂志1979，22，1330)制备5′-脱氧-5′-碘-2′，3′-O-异亚丙基-5-氟尿苷，该方法对应于US4,071,680。同一论文还公开了使用溴化锂将5′-脱氧-5′-O-甲磺酰氧基-2′，3′-O-异亚丙基-5-氟尿苷转化为5′-溴-5′-脱氧-2′，3′-O-异亚丙基-5-氟尿苷，但该论文没有描述任何进一步的转化。

另一方面，在上面提到的专利EP21,231中，氢原子对溴原子的取代是在苛刻条件下通过催化氢化实现的，也就是，在有氢氧化钾存在下，在不含尿嘧啶部分的底物上进行所述取代，而所述尿嘧啶部分则是在制备得到脱氧糖以后，再在强无机碱的存在下引入的。

现在已经发现，如果所述羟基事先被活化为磺酸酯，则可以在没有任何磷化合物的存在下，通过简单使用碘化钠即可使碘原子取代2′，3′-异亚丙基-5-氟尿苷的羟基。

我们还发现，5′-脱氧-5′-碘-2′，3′-O-异亚丙基-5-氟尿苷的碘原子可以在无需使用强碱的条件下，通过催化氢化即可被氢原子取代，从而获得产率很高的相应5′-脱氧化合物。也可以使用例如环己烯、环己二烯或者氢化物，如三丁基锡烷等其它氢给予体，来实现该相同的氢取代。

因此，本发明的目标是提供一种制备5′-脱氧-5-氟尿苷的方法，该方法包括：

(a)使式II的2′，3′-O-异亚丙基-5-氟尿苷与式III的磺酸官能衍生物反应。

             R-SO₃H                      (III)反应，其中的R为(C₁-C₄)烷基，三氟甲基，未被取代、单取代、二取代或三取代的苯基；

(b)用所得的式IV的5′-磺酰氧基衍生物其中R基团与上述限定相同，与碱金属或碱土金属的碘化物反应；

(c)在酸性介质中水解所得的式V的5′-脱氧-5′-碘-2′，3′-O-异亚丙基-5-氟尿苷；以及，

(d)用氢或氢给予体将式VI的5′-脱氧-5′-碘-5-氟尿苷还原。

在式III中，R优选是甲基、乙基、正丁基、三氟甲基、苯基、单取代苯基，即被甲基、甲氧基、硝基或卤素单取代的苯基、二取代苯基，即被两个甲基取代的苯基，或者三取代苯基，即被三个甲基三取代，特别是2，4，6-三取代的苯基。

可以适当使用酰氯、酐或者混合酐作为磺酸的官能衍生物。特别优选甲磺酰氯、苯磺酰氯、对-甲苯磺酰氯、三氟甲磺酰氯和2，4，6-三甲基苯磺酰氯作为酯化试剂。

因此，在步骤(a)中使式III的磺酸官能衍生物(优选选自上文所定义的那些)与2′，3′-O-异亚丙基-5-氟尿苷反应。所述反应在碱例如三甲胺、三乙胺、二异丙基胺、N-乙基-二异丙基胺、吡啶、二甲氨基吡啶等的存在下，在有机溶剂中进行比较有利。所述有机溶剂例如是卤代溶剂，如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或者1，1，1-三氯乙烷；或者是极性非质子传递溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈或乙酸乙酯等；或者是芳香烃，如甲苯或二甲苯。