[发明专利]作为肿瘤细胞增殖的抑制剂的莱普亭

说明书

发明领域

本发明涉及莱普亭(Leptin)，一种脂肪细胞产生的细胞因子，并且影响各种细胞和组织。更具体地说，本发明涉及肿瘤学领域莱普亭的新应用。

发明背景

莱普亭，一种脂肪细胞起源的细胞因子，可以调整体重，通过小鼠ob基因的位置克隆进行鉴定(Zhang等人，1994)，并且显示能够影响食物吸收和产热(Campfield等人，1995；Collins等人，1996；Halaas等人，1995；Pelleymounter等人，1995；Weigle等人，1995)。高亲和力莱普亭结合位点定位于脉络从；来自这一组织的cDNA的表达克隆提供了莱普亭受体(OB-R)(Tartaglia等人，1995)。通过下丘脑中的受体介导莱普亭的已知活性。在其它器官，肾，肺和肝中也可表达莱普亭受体(Cioffi等人，1996，Lee等人，1996，Tartaglia等人，1995)。另外，在小鼠中以组织特异的方式表达区别在它们的细胞质区的莱普亭受体拼接变异体的不同组成部分(Lee等人，1996)。所以，除了控制食物吸收和体热，莱普亭还具有其它生理功能。

虽然脂肪细胞产生了莱普亭，在血清中过量脂肪和高水平莱普亭的相关性的最新发现与莱普亭减少食物吸收和体重的观点相反(Considine等人，1996，Frederich等人，1995，Lonnqvist等人，1995；Maffei等人，1995)。这一相关性和肥胖与胰岛素抗性之间的确定的关系(Felber和Golay，1995)表明莱普亭可以调整胰岛素调节的应答。的确，最近的报道是莱普亭明显减弱胰岛素受体底物-1(IRS-1)的碱性和胰岛素诱导的酪氨酸磷酸化。莱普亭对IRS-1磷酸化的影响是特异的，因为胰岛素受体(IR)β链的酪氨酸磷酸化没有减弱(Cohen等人，1996)。

IR激酶的IRS-1的酪氨酸磷酸化在胰岛素受体信号级联放大中是关键步骤，导致许多已知的胰岛素活性(Araki等人，1994；Cheatham和Kahn，1995；Myers等人，1994，Myers等人，1994；Myers和White，1993；Rose等人，1994；Tamemoto等人，1994；White和Kahn，1994)。几个相关蛋白质介导IRS-1的下游信号，其中一个是生长因子受体的相关结合蛋白质-2(GRB2)(Cheatham和Kahn，1995)。

胰岛素受体被认为是代谢受体，介导胰岛素对葡萄糖稳态的影响。正如它在终端分化组织如脂肪组织，肝脏和肌肉上表达。但是，许多研究表明，当在肿瘤细胞中表达时，IR是体外和体内的潜在促有丝分裂受体。例如，在几个胸癌细胞系中鉴定了功能性IR，正如应答胰岛素处理的IR的酪氨酸磷酸化确定的。另外，正如[³H］胸腺嘧啶掺入确定的，IR介导这些细胞中的促有丝分裂应答(Milazzo等人，1997；Millazzo等人，1992)。

到目前为止，还没有公开莱普亭在肿瘤学领域的应用，特别是，还没有公开莱普亭可用于抑制细胞的增殖，尤其是增殖的癌症细胞。

发明概要

本发明的目的是提供莱普亭作为细胞增殖的抑制剂的用途，如利用莱普亭作为癌细胞增殖的抑制剂。

本发明的另一个目的是提供莱普亭单独或结合其它治疗各种恶性肿瘤的治疗试剂的用途。

本发明的另一个目的是提供莱普亭，莱普亭融合蛋白质，莱普亭突变蛋白，莱普亭受体拮抗剂，任何其中之一的活性片断或部分，任何其中之一的活性类似物或衍生物，任何其中之一的盐，和任何其中之一的混合物，用于各种恶性肿瘤的治疗的用途。

本发明的另一个目的是提供含有一种或多种上述的莱普亭，莱普亭融合蛋白质，莱普亭突变蛋白，莱普亭受体拮抗剂，任何其中之一的活性片断或部分，任何其中之一的活性类似物或衍生物，和其中任何一个的盐的药物组合物用于处理各种恶性肿瘤。

本发明的其它目的将在本文的下面阐述。