[发明专利]含有醛糖还原酶抑制剂和ACE抑制剂的药物组合物

说明书

本发明涉及药物组合物，特别是涉及含有醛糖还原酶抑制剂(ARI)和血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂的药物组合物，它们被用于预防和治疗糖尿病并发症。

糖尿病是一种慢性病，其特征是高血糖和伴有并发症，并发症包括糖尿病性肾病，糖尿病性神经病，糖尿病性视网膜病，糖尿病性白内障等。虽然许多研究人员已经分别对ACE抑制剂或醛糖还原酶抑制剂在这些病症中的应用进行了研究，但还没有人建议使用本发明提供的结合治疗方式。

治疗有效量的ACE抑制剂被延长给药时间后可能会对某些患者有害或引起副作用，例如，会导致肾功能明显衰竭，诱发血钾过多，中性白细胞减少症，血管神经性水肿、疹或腹泻，或引起干咳。以抑制醛糖还原酶并足以产生显著治疗效果所需的剂量进行ARI给药也会引起有害作用或副作用。本发明减少了ARI或ACE抑制剂单独给药带来的问题并/或提供了进行有效治疗的方法，其治疗效果比用单一药物进行单独给药的效果大得多。而且，糖尿病并发症具有复杂的机理或多种机理，它引发了一系列生化变化，进而导致结构变化，最终造成多样的患者群。因此，本发明表现附加优点，它可以根据具体患者群的需要量体裁衣地进行治疗。

因此，本发明提供了含有醛糖还原酶抑制剂和ACE抑制剂，及可药用载体和/或稀释剂的药物组合物。

适用于本发明组合物的醛糖还原酶抑制剂包括，例如，依帕司他，托瑞司他，ponolrestat，唑泊司他，AD-5467，SNK-860，ADN-138，AS-3201，折那司他，索吡尼尔，美索索比尼尔，咪瑞司他，minalrestat(WAY-121509)和ZD5522(按欧洲专利申请，公开号469887，实施例3和60中所述方法制备的3’，5’-二甲基-4’-硝基甲基磺酰基-2-(2-甲苯基)乙酰苯胺)，或它们的可药用盐。优选的醛糖还原酶抑制剂包括，例如ZD5522。

适用于本发明组合物的ACE抑制剂包括，例如贝那普利，贝那普利拉，卡脱普利，地拉普利，fentiapril，福辛普利，里苯泽卜瑞，莫西普利，喷托普利，培哚普利拉，匹伏普利，喹那普利，quinaprilat，雷米普利，螺普利，螺普利拉，佐芬普利，塞罗普利，依那普利，吲哚普利，赖诺普利，阿拉普利和西拉普利，或它们的可药用盐。优选的ACE抑制剂包括，例如赖诺普利。

本发明一方面包括含有上述任何一种醛糖还原酶抑制剂和上述任何一种ACE抑制剂，及一种可药用载体和/或稀释剂的药物组合物。因此，本发明另一方面包括：

(1)含有依帕司他和赖诺普利，及一种可药用载体和/或稀释剂的药物组合物；

(2)含有托瑞司他和赖诺普利，及一种可药用载体和/或稀释剂的药物组合物；

(3)含有ponolrestat和赖诺普利，及一种可药用载体和/或稀释剂的药物组合物；

(4)含有唑泊司他和赖诺普利，及一种可药用载体和/或稀释剂的药物组合物；

(5)含有AD-5467和赖诺普利，及一种可药用载体和/或稀释剂的药物组合物；

(6)含有SNK-860和赖诺普利，及一种可药用载体和/或稀释剂的药物组合物；

(7)含有ADN-138和赖诺普利，及一种可药用载体和/或稀释剂的药物组合物；

(8)含有AS-3201和赖诺普利，及一种可药用载体和/或稀释剂的药物组合物；

(9)含有折那司他和赖诺普利，及一种可药用载体和/或稀释剂的药物组合物；

(10)含有索比尼尔和赖诺普利，及一种可药用载体和/或稀释剂的药物组合物；

(11)含有美索索比尼尔，和赖诺普利，及一种可药用载体和/或稀释剂的药物组合物；

(12)含有咪瑞司他，和赖诺普利，及一种可药用载体和/或稀释剂的药物组合物；及

(13)含有minalrestat和赖诺普利，及一种可药用载体和/或稀释剂的药物组合物。

优选的本发明药物组合物含有醛糖还原酶抑制剂ZD5522，或其可药用盐，和ACE抑制剂(包括上述任何一种特定的ACE抑制剂)，及一种可药用载体和/或稀释剂。

特别优选本发明药物组合物含有醛糖还原酶抑制剂ZD5522，或其可药用盐，和ACE抑制剂赖诺普利，或其可药用盐，及一种可药用载体和/或稀释剂。