[发明专利]3－或4－取代的4－(氨基甲基)－哌啶衍生物的胃动力单环苯甲酰胺

说明书

本发明是关于具有优越的胃动力学性质的新颖的式(I)化合物，本发明还关于制备此新颖化合物的方法，含该新颖化合物的药学组成物，以及该化合物作为药剂的用途。

Journal of Medicinal Chemistry，1993，36，4121-4123页揭示4-氨基-N-[(1-丁基-4-哌啶基)甲基]-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺作为有效且选择性的5HT₄-受体拮抗剂。

在1993年3月18日公告的WO 93/05038(SmithKline BeechamPLC)揭示数种经取代的4-哌啶基甲基8-氨基-7-氯-1，4-苯并二噁-5-酰胺具有5HT₄-受体拮抗活性。

在1994年5月11日公告的WO 94/10174(SmithKline  BeechamPLC)揭示数种经取代的4-吡啶基甲基噁嗪并[3，2-a]吲哚酰胺衍生物具有5HT₄-受体拮抗活性。

上述现有技术全都揭示具有5HT₄-受体拮抗活性的经取代的4-哌啶基甲基酰胺及其同系物，其中指出显现5HT₄-拮抗性的化合物可用于治疗例如应激性大肠徵候群，尤其是腹泻方面的应激性大肠徵候群，也就是说这些化合物可阻止5HT(其表示5-羟基-色胺，也就是血清素)刺激肠蠕动的能力(参见WO-93/05038，8页，12至17行)，本发明的胃动力学化合物在结构上的不同处，主要是在中心哌啶环上存在羟基或烷氧基。

在1993年8月19日公告的WO 93/16072揭示5-氨基-N-[(1-丁基-4-哌啶基)甲基]-6-氯-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-8-酰胺具有5HT₄受体拮抗活性。

Bioorganic & Medicinal Chem.Lett.，1996，6，pp.263-266，和WO-96/33186(Pharmacia S.P.A.)(1996年10月24日公开)揭示了4-氨基-N-(1-丁基-4-哌啶基)甲基-5-氯-2，3-二氢-7-苯并呋喃酰胺，其具有5-HT₄受体激动活性。

本发明化合物与现有技术文献的不同处，是在中心哌啶环的3位置上存在羟基或C_1-6烷氧基。

在1989年1月18日公告的EP-0,299,566揭示N-(3-羟基-4-哌啶基)苯甲酰胺具有胃肠蠕动刺激活性。

在1989年3月29日公告的EP-0,309,043揭示经取代的N-(1-烷基-3-羟基-4-哌啶基)苯甲酰胺具有胃肠蠕动刺激活性。

在1990年9月26日公告的EP-0,389,037揭示N-(3-羟基-4-哌啶基)(二氢苯并呋喃，二氢-2H-苯并吡喃或二氢苯并二噁英)酰胺衍生物具有胃肠蠕动刺激活性。

后三个现有技术文献都揭示酰胺衍生物其中酰胺官能基直接与哌啶环键结，而本发明化合物都含有一个酰胺官能基其中在胺甲酰基氮与哌啶环之间存在一个亚甲基。

在1997年5月21日公告的EP-0,774,460及在1997年3月27日公告的WO-97/11054揭示数种苯甲酸化合物作为5-HT4激动剂，可用于治疗胃蠕动疾病。

本发明化合物与后两个现有技术文献的不同处，是由于在中心哌啶环的3-或4-位置上存在羟基或C_1-6烷氧基，而且，其中R²不是氢的本发明化合物也在结构上不同于该现有技术文献。

本发明所要解决的问题是提供具有胃肠蠕动刺激性质的化合物，尤其是有优越的胃腾空活性，优选该化合物有口服活性。

此问题的解决是通过提供结构上与现有技术不同的式(I)化合物，尤其是在中心哌啶环的3-或4-位置上存在羟基或C_1-6烷氧基，或在胺甲酰基与哌啶环之间存在-个亚甲基。