[发明专利]对治疗青光眼无副作用的前列腺素衍生物

说明书

本发明涉及应用前列腺素类似物或衍生物治疗青光眼和眼压力过高的方法，所述类似物或衍生物对眼没有黑素生成效果或有降低的效果。本发明还涉及含前列腺素化合物的眼用组合物，所述化合物对眼没有黑素生成效果或有降低的效果。

青光眼是一种眼病，其特征在于眼内压力的增大、视神经乳头的陷凹和视野的逐渐丧失。通常已知异常高的眼内压力对眼有害，并且有清晰的指征表明，青光眼中眼内压力是引起视网膜和视神经乳头变性性变化的最重要因素。然而，还不知道开角青光眼的准确病理生理机制。除非治疗，否则青光眼会导致失明，该病的病程一般随着视力的进行性丧失而减慢。

眼内压力(IOP)可由下式(1)表示：

 (1)IOP＝Pe+(Ft-Fu)×R其中Pe是巩膜外静脉压力，Ft是水状液的形成，Fu是沿着眼色素层巩膜流出通道流出眼睛的水状液部分，R则是小梁流出通道中的阻力。前眼房和后眼房中的水状液是通过虹膜后的睫状突产生的。然后该水状液通过瞳孔流入前眼房，并且正常地穿过小梁网和巩膜静脉窦从眼睛流出而进入眼球外的巩膜外静脉。但是，部分水状液可能通过眼色素层巩膜流出通道离开眼睛。认为该通道中的流动只是最小程度地受眼内压力的影响(Bill，1975)。人眼内压力一般在12～22mmHg的范围内。在更高压力(例如22mmHg以上)下，眼睛可能受损伤的危险性就会增大。然而，在一种形式的青光眼(即正常压力青光眼)的情况下，可能在正常生理范围内的眼内压力水平时出现损伤。也见到相反的情况，即某些个体可能表现出异常高的眼内压力而在视野或视神经乳头方面没有任何明显的缺陷。这些情况通常被称为眼压力过高。

青光眼可通过药物、激光或外科手术治疗。在药物治疗中，目的是减少水状液的形成(Ft)或减小水状液的流出阻力(R)，按上式(1)这样将导致眼内压力的降低；也可增大水状液经由眼色素层巩膜途径的流出量，这样按式(1)也降低了眼内压力。

前列腺素(典型地是PGF_2α，它的酯及类似物)主要通过增大水状液的眼色素层巩膜的流出量而降低眼内压力(Crawford和Kaufman，1987；Nilsson等，1989；Toris等，1993；stjernschantz等，1995)。前列腺素及其衍生物的应用被描述于数份专利和专利申请中，例如在US4,599,353(Bito)、US4,952,581(Bito)、WO89/03384(Resul和Stjernschantz)、EP170258(Cooper)、EP253094(Goh)和EP308135(Ueno)中。

前列腺素是脂肪酸，通常通过包括氧合作用的代谢步骤得自前体二十碳三烯酸、二十碳四烯酸和二十碳五烯酸。天然前列腺素通常具有图1中所示的总体结构。

图1

所以，前列腺素具有一个环戊烷环，它上面连有两条碳链，上方的链通常被称为α链，下方的链通常被称为ω链。根据该环戊烷环的结构和取代基而将前列腺素分成A、B、C、D、E、F、G、H、I和J亚类，如图2中所示。图2

α链是一条7个碳、羧基封端的脂族链，而ω链则是一条8个碳、甲基封端的脂族链。根据这些链中的双键数而给出1～3的下标。在具有下标1的前列腺素(例如PGF_1α)中，双键位于ω链中的碳13和碳14之间，并且它在天然前列腺素中呈现反式构型。在具有下标2的前列腺素(例如PGF_2α)中，呈顺式构型的另一双键位于α链中的碳5和碳6之间，以及最后在具有下标3的前列腺素中，第三个双键位于ω链的碳17和碳18之间。该双键也在天然前列腺素中呈现顺式构型。所有前列腺素都在碳15上具有一个羟基，它是生物活性所必需的。